基于DCE-MRI及臨床病理特征的模型預(yù)測(cè)乳腺癌前哨淋巴結(jié)狀態(tài)

張冬雪，李卓琳，李振輝，吳建萍，謝瑜

乳腺癌位居中國(guó)女性癌癥發(fā)病率的首位[1]，近年來(lái)呈年輕化、上升化的趨勢(shì)，而前哨淋巴結(jié)SLN(sentinel lymph node,SLN)是否轉(zhuǎn)移影響著乳腺癌的分期、治療方式及預(yù)后。目前臨床常規(guī)通過(guò)前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)來(lái)評(píng)估是否存在SLN轉(zhuǎn)移，但前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)存在有創(chuàng)性等缺點(diǎn)，亟需開(kāi)發(fā)一種無(wú)創(chuàng)的評(píng)估方法。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced-MRI,DCE-MRI)廣泛應(yīng)用于臨床，具有無(wú)創(chuàng)性等優(yōu)點(diǎn)，但其預(yù)測(cè)乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移的報(bào)道并不多見(jiàn)[2]。本研究試圖尋找與SLN轉(zhuǎn)移相關(guān)的乳腺癌原發(fā)灶MRI征象，并結(jié)合臨床病理特征構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，為臨床提供一種簡(jiǎn)單可行、無(wú)創(chuàng)的術(shù)前評(píng)估SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的方法。

材料與方法

1.病例資料

回顧性搜集云南省腫瘤醫(yī)院2016年1月-2018年12月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為乳腺癌且均有SLN病理結(jié)果的女性患者260例，其中SLN轉(zhuǎn)移陽(yáng)性127例，轉(zhuǎn)移陰性133例，回顧性分析其臨床(年齡、是否絕經(jīng))、病理(ER、PR、HER2、Ki-67、分子分型、組織學(xué)類(lèi)型、病理分級(jí))及影像資料。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為(單側(cè))原發(fā)性乳腺癌，且T分期為T(mén)1/2；②均有SLN病理結(jié)果；③ MRI、臨床、病理資料完整。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前接受過(guò)系統(tǒng)性治療；②MRI圖像質(zhì)量不佳。本研究為回顧性研究，已取得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

2.檢查方法

MRI檢查采用德國(guó)Siemens 1.5T Avanto 超導(dǎo)型MRI系統(tǒng)和乳腺專(zhuān)用相控陣表面線(xiàn)圈。患者取俯臥位頭先進(jìn)，身體及雙肩放平，雙側(cè)乳腺自然懸垂于專(zhuān)用乳腺表面線(xiàn)圈內(nèi)。常規(guī)檢查序列包括三維快速小角度激發(fā)序列(3D fast low angle shot，3D FLASH)T1WI橫軸面(TR 8.6 ms，TE 4.7 ms，層厚1 mm，層間距0.2 mm，激勵(lì)次數(shù)1)和短翻轉(zhuǎn)時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(short TI inversion recovery，STIR)T2WI橫軸面(TR 5600 ms，TE 56 ms，層厚4.0 mm，層間距1.0 mm，激勵(lì)次數(shù)2)。擴(kuò)散加權(quán)成像采用單次激發(fā)自旋回波平面成像(single shot echo plannar imaging，SS-EPI)，掃描參數(shù)：TR 4800 ms，TE 81 ms，b值取0、800 s/mm2，層厚4.0 mm，層間距2 mm，激勵(lì)次數(shù)3。DCE-MRI檢查掃描參數(shù)：TR 4.43 ms，TE 1.5 ms，層厚1.7 mm，層間距0.34 mm，視野360 mm×360 mm，激勵(lì)次數(shù)1，共進(jìn)行包括蒙片在內(nèi)的6次重復(fù)掃描，每次掃描時(shí)間60 s。除蒙片與第一期增強(qiáng)掃描(即第二次重復(fù)掃描)間隔24 s為注藥時(shí)間外，其余掃描為連續(xù)無(wú)間隔。增強(qiáng)掃描對(duì)比劑選用釓雙胺注射液(20 mL/支)，采用高壓注射器經(jīng)手背靜脈團(tuán)注，劑量0.2 mmol/kg，流率2.0 mL/s，對(duì)比劑注射完畢后以相同流率注射20 mL生理鹽水沖管。

3.圖像分析

將圖像傳輸至診斷工作站，由2位有5年以上乳腺M(fèi)RI診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師，參考美國(guó)放射學(xué)會(huì)2013年制定的BI-RADS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)(第五版)對(duì)所有病例進(jìn)行獨(dú)立盲法閱片。綜合2位醫(yī)師的閱片結(jié)果，當(dāng)意見(jiàn)不一致時(shí)共同商討后得出一致結(jié)論。觀察并記錄病灶位置、纖維腺體組織分類(lèi)、實(shí)質(zhì)背景強(qiáng)化、病灶數(shù)量、病灶最大徑、病灶形態(tài)、ADC值、ADC比值、早期強(qiáng)化率、最大強(qiáng)化率。具體評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)如下：①病灶位置：內(nèi)上象限、內(nèi)下象限、外上象限、外下象限、其他(中央?yún)^(qū)、腋尾部、外份、內(nèi)份、上份、下份)；②纖維腺體組織分類(lèi)：幾乎全部由脂肪構(gòu)成(a)、散雜的纖維腺體組織構(gòu)成(b)、不均質(zhì)的纖維腺體組織構(gòu)成(c)、絕大部分由纖維腺體組織構(gòu)成(d)；③乳腺實(shí)質(zhì)背景強(qiáng)化：幾乎不強(qiáng)化、輕微強(qiáng)化、中度強(qiáng)化、明顯強(qiáng)化；④數(shù)量：?jiǎn)伟l(fā)、多灶(同一象限的兩個(gè)以上病灶)；⑤增強(qiáng)形態(tài)：腫塊、非腫塊強(qiáng)化;⑥早期強(qiáng)化率=(SIsecond-SIpre)×100%/SIpre；最大強(qiáng)化率=(SImax-SIpre)×100%/SIpre,其中SIsecond代表增強(qiáng)第二期病灶強(qiáng)化強(qiáng)度,SIpre代表平掃病灶信號(hào)強(qiáng)度,SImax代表增強(qiáng)病灶最大信號(hào)強(qiáng)度；⑦ADC值：在病灶最大層面上測(cè)量ADC值，避開(kāi)病灶的壞死、囊變區(qū)域后進(jìn)行3次測(cè)量，取最低值。ADC比值為病灶與周?chē)＠w維腺體組織的ADC值比值；⑧病灶最大徑：在增強(qiáng)第一期圖像病灶最大層面測(cè)量最長(zhǎng)徑。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1.臨床病理特征

260例乳腺癌患者中，SLN轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組與SLN轉(zhuǎn)移陰性組患者的ER、PR、HER2、分子分型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而年齡、病灶最大徑、是否絕經(jīng)、組織學(xué)類(lèi)型、T分期、病理分級(jí)、Ki-67水平在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者的臨床病理特征比較 (n,%)

2.MRI影像學(xué)特征

SLN轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組和SLN轉(zhuǎn)移陰性組患者的MRI影像學(xué)特征見(jiàn)表2。病灶左右、部位、腺體類(lèi)型、實(shí)質(zhì)背景強(qiáng)化、最大徑、ADC值、ADC比值、早期強(qiáng)化率、最大強(qiáng)化率在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；是否多灶、增強(qiáng)形態(tài)在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1、2)。

表2 兩組患者的MRI影像學(xué)特征比較 (n,%)

3.SLN轉(zhuǎn)移狀態(tài)的logistic回歸分析

將單因素分析結(jié)果中P<0.2的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示PR(P=0.003)、HER2(P<0.001)、增強(qiáng)形態(tài)(P=0.001)、ADC值(P=0.017)是乳腺癌發(fā)生SLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05,表3)，最終得到的預(yù)測(cè)模型如下：Logit(P)=-0.268+1.119×X1+1.076×X2+1.349×X3-2.125×X4。基于多因素logistic回歸分析確定的參數(shù)構(gòu)建列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)(圖3),對(duì)此模型繪制ROC曲線(xiàn)(圖4)，ROC曲線(xiàn)下面積為0.710(0.648～0.773)，敏感度為77.2%、特異度為58.6%。

表3 預(yù)測(cè)SLN轉(zhuǎn)移的logistic回歸分析結(jié)果

討 論

SLN轉(zhuǎn)移狀態(tài)是影響乳腺癌患者分期、預(yù)后、治療方式選擇的重要因素[3]。目前通過(guò)SLN活檢進(jìn)行病理檢查是評(píng)估SLN轉(zhuǎn)移狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，但手術(shù)均具有侵入性，且操作過(guò)程復(fù)雜、耗時(shí)長(zhǎng)。因此開(kāi)發(fā)一種無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單的預(yù)測(cè)SLN轉(zhuǎn)移狀態(tài)的方法具有重要意義，這有助于提高乳腺癌臨床分期的準(zhǔn)確性和制定個(gè)體化的乳腺癌治療方案。如術(shù)前評(píng)估SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)極低的患者無(wú)需行SLN活檢，而術(shù)前評(píng)估SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)極高的患者可以直接行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。本研究基于乳腺M(fèi)RI常規(guī)征象，構(gòu)建了一種準(zhǔn)確性較高的預(yù)測(cè)模型，可作為一種簡(jiǎn)單可行、無(wú)創(chuàng)的術(shù)前評(píng)估SLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的方法，有望應(yīng)用于臨床。

圖1 乳腺癌患者，女，43歲，SLN轉(zhuǎn)移陽(yáng)性。a)T1WI增強(qiáng)圖像示雙乳由不均質(zhì)的纖維腺體組織構(gòu)成，左乳外下象限病灶呈區(qū)域強(qiáng)化(非腫塊強(qiáng)化)；b)SLN病理圖像見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移(×100，HE)。 圖2 乳腺癌患者，女，62歲，SLN轉(zhuǎn)移陰性。a)T1WI增強(qiáng)圖像示雙乳幾乎全部由脂肪構(gòu)成，右乳外下象限病灶呈腫塊強(qiáng)化；b)SLN病理圖像未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移(×100，HE)。

圖3 預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)SLN轉(zhuǎn)移的列線(xiàn)圖。 圖4 預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)SLN轉(zhuǎn)移的ROC曲線(xiàn)。

馬微妹等[4]提出SLN的MRI表現(xiàn)與其是否轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，但受線(xiàn)圈范圍及掃描技術(shù)的影響，并不是所有患者均能獲取完整SLN的MRI圖像。超聲是評(píng)估SLN狀態(tài)最簡(jiǎn)易方便的一種影像學(xué)檢查方法，有學(xué)者報(bào)道其判斷SLN是否轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度分別為78.6%、84%[5]。但超聲檢查存在一些不足，如結(jié)果的準(zhǔn)確性非常依賴(lài)操作者的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于一些位置較深的淋巴結(jié)難以觀察，骨骼、肌肉及氣體對(duì)檢查均有一定的影響等，因此超聲檢查對(duì)部分SLN的顯示能力和診斷敏感性有所下降。邢滔等[6]的研究顯示基于STIR T2WI、DWI和DCE-MRI的紋理參數(shù)模型預(yù)測(cè)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC達(dá)到0.902；Tan等[7]結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素和數(shù)字化乳腺攝影圖像中提取的放射組學(xué)特征所建立的模型診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC為0.863。但影像組學(xué)需要對(duì)病灶進(jìn)行手動(dòng)勾畫(huà)，再經(jīng)專(zhuān)用軟件處理后才能獲取影像組學(xué)標(biāo)簽構(gòu)建模型，不太適用于日常工作。因此，本研究采用常規(guī)MRI檢查對(duì)乳腺癌原發(fā)灶進(jìn)行評(píng)估，以預(yù)測(cè)SLN轉(zhuǎn)移與否。

原發(fā)病灶的DCE-MRI征象與SLN是否轉(zhuǎn)移的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，本研究發(fā)現(xiàn)MRI的部分特征，如多灶、增強(qiáng)形態(tài)與SLN轉(zhuǎn)移狀態(tài)具有相關(guān)性，而ADC值低、非腫塊強(qiáng)化是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與薛梅等[8]的觀點(diǎn)部分一致，其認(rèn)為乳腺原發(fā)腫瘤ADC值越低，其發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越高，而病灶腺體類(lèi)型、實(shí)質(zhì)背景強(qiáng)化、增強(qiáng)形態(tài)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性。本研究中，ADC值低是SLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能是由于腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的硬度增加，水分子在活體組織內(nèi)擴(kuò)散能力下降，ADC值降低，腫瘤更易發(fā)生進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[9]。另外，本研究結(jié)果顯示多灶、增強(qiáng)形態(tài)表現(xiàn)為非腫塊強(qiáng)化的患者更易發(fā)生SLN轉(zhuǎn)移，這在既往研究中未見(jiàn)明確報(bào)道，有待于更多的相關(guān)研究做進(jìn)一步驗(yàn)證。

有研究報(bào)道，乳腺癌SLN是否轉(zhuǎn)移還與某些臨床特征及病理結(jié)果相關(guān)，但不同的學(xué)者研究結(jié)果存在差異。有研究認(rèn)為，病理組織學(xué)類(lèi)型良好、ER、PR、HER-2與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[10-11]。但Dong等[12]的研究結(jié)果不同，其認(rèn)為ER、PR與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不相關(guān)，而與病理分級(jí)、HER-2、Ki-67、分子亞型相關(guān)。本研究結(jié)果表明ER、PR、HER2、分子分型與乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，其中PR陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性是SLN轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。筆者認(rèn)為ER、PR、HER2與SLN轉(zhuǎn)移有相關(guān)性的原因可能在于ER、PR陽(yáng)性表達(dá)與組織分級(jí)、核分裂及核多形性顯著相關(guān)；而HER-2能夠提高細(xì)胞增殖能力，抑制細(xì)胞凋亡，HER-2表達(dá)陽(yáng)性提示腫瘤預(yù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。另外，乳腺癌免疫組化分子是否與SLN轉(zhuǎn)移相關(guān)，可能還需要進(jìn)一步尋求循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。王宋等[13]認(rèn)為，SLN淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與年齡、是否絕經(jīng)、T分期、組織學(xué)類(lèi)型不相關(guān)；但有學(xué)者研究認(rèn)為，年齡、T分期、組織學(xué)類(lèi)型、病理分級(jí)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，并且年齡越大的患者SLN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越低[14-15]。本研究結(jié)果顯示年齡雖不是危險(xiǎn)因素，但前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者年齡相對(duì)較小[轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移患者年齡分別為(49.00±9.67)歲和(51.07±10.01)歲]，這可能與年輕患者乳腺癌更具有侵略性、預(yù)后更差有關(guān)。

本研究存在以下局限性：①本研究為單一機(jī)構(gòu)的回顧性研究，故納入研究的患者可能并不能代表一般人群；②本研究沒(méi)有結(jié)合乳腺X線(xiàn)及超聲等其他影像學(xué)檢查方法進(jìn)行綜合分析。這些局限性將是筆者今后深度研究的方向。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示ER、PR、HER2、分子分型、多灶、增強(qiáng)形態(tài)與SLN轉(zhuǎn)移相關(guān)，PR、HER2、增強(qiáng)形態(tài)、ADC值是SLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且基于這些臨床、病理及MRI特征所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型對(duì)乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可為臨床治療方案的選擇提供一定參考。