超聲對兒童肝母細胞瘤診斷及PRETEXT分期的應用價值

陳曄，劉浩， 王訓， 周昕， 朱善良

肝母細胞瘤(Hepatoblastoma，HB)是兒童最常見的肝原發性惡性腫瘤[1]，發病率約為2.3%，近十年來發病率逐年升高[2]。該病起病隱匿，病情發展迅速，臨床表現不典型，診斷主要依靠影像學檢查，絕大多數患兒就診時腫塊已十分巨大，給治療帶來較大困難。隨著治療方法的合理化，手術后長期生存率超過70%[3]，因此選擇合理的個體化治療方案有利于提高HB患兒的生存率。治療前腫瘤分期系統(Pretreatment extent of disease,PRETEXT)是由國際兒科腫瘤學會(international childhood liver tumor strategy group society,SIOPEL)首次提出，以影像學Couinaud肝段劃分法為基礎將肝臟分為四個象限，以腫瘤所累及肝臟的范圍對腫瘤進行分期評估，是一種有價值的風險分層工具，規范地對未經治療的HB進行精準的影像學評估及危險度分層，可為腫瘤判斷預后提供幫助及為臨床確定治療方案提供依據[4]。以往PRETEXT分期的研究均是在CT平掃加增強的基礎上進行的[5]，本研究嘗試使用超聲對腫瘤進行PRETEXT分期，對照手術結果，總結分析超聲診斷HB的準確性及進行PRETEXT分期的可行性與局限性，為臨床治療提供超聲影像學依據，幫助臨床制定治療方案，并在后期化療及術后隨訪中對治療的有效性進行評估。

材料與方法

1.研究對象

搜集我院2017年1月～2021年9月經手術后病理證實的HB患兒38例，其中男26例，女12例，年齡2天～6歲1個月，平均年齡1歲5個月。所有病例初診時均行超聲及CT檢查，影像資料及實驗室檢查數據齊全。38例中23例因觸及腹部腫塊就診，3例因嘔吐和精神萎靡就診,6例因消瘦、貧血就診，6例因腹痛就診。

2.研究方法

超聲檢查采用Philips EPIQ 5、iU22超聲診斷儀，凸陣探頭C5-1，頻率1～5 MHz及線陣探頭 L12-5，頻率5～12 MHz。受檢患兒取平臥位，充分暴露腹部，安靜狀態下進行檢查，對嬰幼兒不能配合者使用5%水合氯醛(劑量1 mL/kg)口服或保留灌腸，充分鎮靜后進行檢查。超聲掃查順序：劍突下肝臟切面→右側肋間切面盡量完整顯示肝臟各節段→彩色血流追蹤肝內血管→盡可能掃查整個瘤體→彩色多普勒鑒別瘤體內血管性質。具體觀察內容：從各切面動態掃描，盡量完整顯示腫瘤的范圍，瘤體所占位置、累及的肝段、瘤體的大小、形態、內部回聲、邊界與周圍組織臟器的關系；彩色多普勒顯示瘤體內血管走形，頻譜多普勒判斷瘤體內血管性質，并注意肝靜脈、門靜脈與下腔靜脈內血流充盈情況，判斷有無瘤栓轉移、腹腔內淋巴結轉移情況等。

超聲標準肝臟分段依據Couinand最新分段標準[6]，以肝靜脈、門靜脈為劃分標志進行分段：①第二肝門斜切面顯示下腔靜脈與三支肝靜脈：肝中靜脈將肝臟分為左、右兩葉，肝右靜脈將肝右葉分為右前葉及右后葉，肝左靜脈將左外葉分為上下兩段(Ⅱ、Ⅲ段)；②門靜脈矢狀位切面顯示門靜脈左右支：門靜脈左支水平將肝左葉分為左外葉及左內葉，左內葉即Ⅳ段;門靜脈右支水平將肝右前、后葉進一步分成四段(Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ段),尾狀葉為Ⅰ段(圖1)。

PRETEXT分期將肝臟分為四個象限：①外象限，第Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ段；②內象限，第Ⅳ段；③前象限，第Ⅴ和Ⅷ段；④后象限，第Ⅵ和Ⅶ段。即肝左葉分成內外象限，肝右葉分成前后象限。依據腫瘤累及象限數目確定HB的PRETEXT分期[7](圖2)。

治療方案根據兒童腫瘤協作組(Children's Oncology Group,COG)基于PRETEXT分期制訂的手術方案：①對于無靜脈血管受累的Ⅰ期/Ⅱ期HB患兒首選外科手術切除；②對于Ⅲ期和/或Ⅱ期未侵犯門靜脈及肝靜脈主干的患兒，建議化療后切除肝葉或肝段；③對于任意Ⅳ期和/或合并門靜脈、肝靜脈受累的Ⅲ期患兒，推薦行復雜肝切除術或肝移植術[8]。

對所有病例行超聲診斷及PRETEXT分期時采用盲法原則，超聲PRETEXT分期后對照手術 PRETEXT分期結果，判斷超聲與手術 PRETEX分期的一致性。

3.統計學分析

采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。計量數據以均值±標準差表示，分類數據的組間比較采用Fisher精確檢驗。超聲分期與手術分期兩組間采用一致性檢驗，計算Kappa值。以P<0.05為差異有統計學意義。

圖1 超聲肝臟Couinand分段示意圖。注：IVC 下腔靜脈，MHV肝中靜脈，RHV 肝右靜脈，DAO腹主動脈，PV門靜脈，GB膽囊。 圖2 PRETEXT分期系統示意圖。

結 果

1.超聲聲像圖表現

所有HB表現為肝內實質性回聲腫塊，腫塊大小為(102.8±21.1) mm；HB表現為回聲雜亂不均：呈強回聲結節狀改變21例(55.3%，21/38)，其中病理結果為上皮型19例，上皮間葉混合型2例；呈分葉狀低回聲包塊改變17例(44.7%，17/38)，其中病理結果為上皮型2例，上皮間葉混合型15例。HB腫塊中出現小囊狀液化壞死19例(50%，19/38)；出現鈣化顯像24例(63.2%，24/38)，其中點狀鈣化11例(28.9%，11/38)，片狀及顆粒狀鈣化13例，病理結果為上皮間葉混合型11例 (表1)；瘤體內可見血管穿行，頻譜多普勒顯示為低阻動脈頻譜。

表1 HB的病理結果與超聲聲像圖特征對比 (例)

2.超聲與手術 PRETEXT分期結果對比

8例直接手術者的超聲與手術結果對比：超聲PRETEX分期結果為Ⅰ期4例，Ⅱ期4例，Ⅲ期0例，Ⅳ期0例；手術分期結果為Ⅰ期4例，Ⅱ期4例，Ⅲ期0例，Ⅳ期0例，分期完全符合。38例總體超聲與手術分期結果對比：超聲PRETEX分期為Ⅰ期4例，Ⅱ期18例，Ⅲ期11例，Ⅳ期5例；手術分期結果為Ⅰ期5例，Ⅱ期22例，Ⅲ期8例，Ⅳ期3例，超聲PRETEXT分期結果與手術結果一致性較好，Kappa值為0.671(P<0.05，表2)； 8例超聲PRETEXT誤判情況詳見表3(圖3～5)。

3.超聲評價個體化治療效果

根據PRETEXT分期制定治療方案，8例(4例Ⅰ期及4例Ⅱ期)直接手術切除，其中6例術后常規化療，包括2例上皮型(胚胎型)及4例上皮間葉混合型，2例上皮型(單純胎兒型)術后未化療，超聲后期隨訪無異常。3例腫瘤破裂行急診手術，包括Ⅱ期1例(上皮間葉混合型)、Ⅲ期1例(上皮型)、Ⅳ期1例(上皮間葉混合型)，手術切除后常規化療，其中1例Ⅳ期病例術后3個月超聲隨訪出現殘肝轉移。其余27例根據超聲引導下穿刺病理結果，采取相應的化療后手術方案:23例瘤體明顯縮小，4例瘤體縮小不明顯(病理結果為小細胞型1例及上皮間葉混合型3例)，調換化療方案至瘤體縮小，行手術完整切除瘤體及相應肝段，手術后常規化療。其中25例3個月至3年隨訪中無異常發現；2例(均為上皮間葉混合型)患兒出現復發及轉移，其中1例出現肺轉移及骨轉移，1例出現肺轉移及肝內轉移(有超聲隨訪結果)。

表2 超聲PRETEXT分期與手術PRETEXT分期的對比 (例)

討 論

HB是嬰幼兒最常見的肝內原發性腫瘤[9]，占兒童腹部原發腫瘤的第三位[10]，一線治療方式為手術切除，切除后5年生存率較高[11]。但HB患兒發病就診時瘤體往往較大，無法直接手術切除[12]。本研究中直接切除8例，占21%(8/38)，與相關文獻報道結果一致[13]，不適合直接手術的病例需要針對性化療2～6個療程，超聲于療程中密切隨訪觀察瘤體體積縮小及與毗鄰器官、殘肝組織、血管關系界限漸清，轉移灶得到有效控制的前提下再行手術切除，手術后再行化療以鞏固療效。本組有2例出現復發，總體短期治愈率達94.7%，對于分期較晚、化療效果不佳的復雜病例，則推薦肝移植治療[14]，本組無此類病例。

圖3 HB患兒，男，1歲9個月，因腹部包塊來院就診，直接手術切除，病理結果為混合上皮型，手術分期為Ⅰ期，術后化療鞏固。a)超聲示腫塊位于肝右葉(肝右靜脈受壓顯示不清)，回聲略強，可見點狀鈣化，邊界清晰，術前PRETEXT超聲分期為Ⅱ期；b)CT增強掃描示肝右靜脈清晰可見，包塊位于肝右靜脈與肝中靜脈間。 圖4 HB患兒，男，4歲，因腹痛、腹脹來院，手術完整切除，分期為Ⅱ期，術后化療鞏固。 a) 超聲檢查示腫塊巨大，位于肝右葉及部分肝左葉，呈分葉狀，內含少許液化壞死，肝靜脈顯示不清，超聲PRETEXT分期為Ⅲ期；b)CT增強掃描殘余左肝顯示清晰，可見肝右靜脈(箭)，化療后瘤體明顯減小。 圖5 HB患兒，女，3歲，因腹痛、腹脹來院，化療后瘤體明顯減小，手術切除，術中分期為Ⅲ期，術后化療鞏固。a)超聲檢查示腫塊巨大，幾乎占據整個肝臟，殘肝顯示不清(右后葉顯示不清)，呈分葉狀，可見小囊狀液化壞死(白箭)及片狀鈣化(黑箭)，超聲PRETEXT 分期為Ⅳ期；b)CT增強掃描橫軸面及冠狀面殘余肝右葉顯示清晰，可見肝右后葉(箭)。

表3 超聲PRETEXT分期誤判病例的超聲特征及病理結果

HB的臨床一線診斷方法為CT平掃結合增強掃描，CT工作站的后期多平面重建及碘對比劑顯示動靜脈的優勢，可直觀清晰顯示瘤體的范圍及與周圍組織的關系，為臨床診治提供可靠的客觀影像依據[15]，但其有輻射性及檢查費用昂貴，增加了醫患顧慮，近年來超聲檢查在兒科領域發展較快，其無電離輻射、經濟、方便、可重復性好等特點適用于兒童疾病的診斷[16]。本研究中超聲診斷HB的準確度為92%，進一步分析超聲聲像圖特征與病理分型進行對照，表現為高回聲結節的的24例中，上皮型占20例，表明上皮型HB更易于表現為高回聲結節；分葉型低回聲13例中，上皮間葉混合型占11例，表明上皮間葉混合型多表現為低回聲；24例HB腫塊內含有鈣化成分，根據鈣化的形狀分別為點狀鈣化與片狀、顆粒狀鈣化，點狀鈣化11例，其中上皮型10例，片狀、顆粒狀鈣化13例，其中上皮間葉混合型11例，上皮間葉混合型更容易出現較大的片狀及顆粒狀鈣化；17例壞死液化中，10例為上皮間葉混合型，7例為上皮型，兩種類型都可出現壞死液化，可能與病程發展有一定關系。彩色血流及多普勒技術無需造影劑注入的情況下可以顯示肝內及瘤體內血管，本組4例門靜脈癌栓轉移超聲通過該技術均作出正確診斷。

PRETEXT分期系統是基于影像學建立的HB術前分期方法，是HB危險度分層的重要組成部分，是HB總體生存率重要的預測因子[17,18]。SIOPEL定義的分期及以往的研究均基于CT結果進行分期[5]，因CT的組織分辨率及空間分辨率均較高、強大的后處理能力及對比劑顯示血管較佳等諸多優勢，在HB的診斷及術前評估中起著決定性作用[15]，目前為止沒有其他替代診斷方法。本研究嘗試使用超聲對HB進行PRETEXT分期，結果顯示與手術分期一致性較好，Kappa值為0.671，與手術分期結果差異無統計學意義(P>0.05)。30例患兒作出正確分期，8例分期出現誤判，其中1例I期誤判為Ⅱ期、2例Ⅲ期誤判為Ⅳ期，其余5例均為Ⅱ期誤判為Ⅲ期。本研究結果表明Ⅱ期更容易誤判，分期較早的直接手術病例分期準確性較高。誤判病例中病理分型及超聲特征與分期間暫未找到明顯相關證據，誤判病例的腫塊大小[(114.2±17.0)mm]與正確分型病例[(99.6±18.2)mm]差異有統計學意義(P<0.05)。超聲分期的困難在于大多數HB患兒就診時瘤體巨大，殘存肝組織較少，周圍毗鄰臟器及肝內血管與瘤體分界不清，需要不同切面甚至非常規切面反復掃查瘤體及采用彩色多普勒技術追蹤血管走形，并通過頻譜多普勒鑒別血管性質，綜合判斷PRETEXT分期。本研究中誤判病例均為超期過判，分析原因可能有以下幾點：①超聲切面與CT圖像相比為非標準斷層，且CT可以通過工作站進行原始數據重建后立體完整顯示瘤體，超聲無法做到，尤其是冠狀面的掃查超聲無法做到直接顯示，因此對于右后葉的顯示超聲存在一定盲區(圖4病例)；②腫塊體積較大時所占肝段并非真實，當瘤體向肝內外凸出，壓迫肝實質時腫瘤組織及瘤周水腫與肝實質分界不清，會誤認為瘤體占據幸存殘肝，這一點CT平掃也無法避免[5]，本組6例因瘤體體積巨大做出誤判；③當瘤體壓迫肝靜脈及門靜脈時，彩色血流無法正常充填血管或難以與瘤體內血管鑒別時，多普勒技術由于超聲波與變形血管之間角度太大無法測量，影響了肝臟分段解剖標志的顯示，本組1例將門靜脈右支誤認為瘤體內血管，做出誤判；④二維超聲對于腫塊所占肝段缺乏立體顯示，空間結構需檢查者自行判斷，因此會存在誤差。

盡管本研究結果顯示超聲在PRETEXT分期中與術中分期有著較好的一致性，但目前沒有證據表明超聲可以取代CT進行PRETEXT分期，因為超聲進行分期除了誤判的客觀原因外，對超聲檢查者的要求甚高，本研究中超聲檢查者均為有超過10年兒科腹部腫瘤診斷經驗的主治醫師。超聲可以作為CT檢查的較好補充，尤其是在治療后的隨訪中發揮重要作用：對于無法直接手術的病例，化療縮小瘤體后手術切除，超聲的無輻射性及可重復性，在每一療程后均可進行評估，所有患者術后隨訪中超聲檢查起著重要作用。

本研究存在以下不足之處：① 樣本量較小，PRETEXT分期各期病例差異明顯，統計數據可能存在偏倚；②未能對超聲聲像圖與病理結果之間的關系進行深入剖析，后期需要進一步與病理專科合作探討；③超聲新技術沒有運用，后續研究可以嘗試三維超聲、超聲造影、能量多普勒等技術；④超聲有一定的局限性，在隨訪中無法對遠處的骨轉移及肺轉移進行評估，CT可以較大范圍、各組織器官成像，尤其是觀察遠處轉移情況。

綜上所述，超聲無法替代CT進行HB診斷及PRETEXT分期，但超聲可嘗試作為HB PRETEXT分期的影像學檢查補充方法，為今后超聲PRETEXT分期的進一步深入研究開辟新思路。