神秘的兒童肝炎病例被懷疑與意料之外的病毒有關

編譯 無機客

2022年3月，來自英國格雷夫森德的3歲女童洛拉-羅絲·雷恩（Lola-Rose Raine）在出現無法解釋的嚴重肝炎后，接受了肝移植，移植的肝臟來自女童的父親

從2022年4月開始，在英國和世界其他地方，原因不明的兒童急性肝臟炎癥病例開始吸引科學界和媒體的注意。雖然大多數患病兒童都會康復，一些兒童在接受肝移植后好轉，但也有些兒童病故。醫生在患病兒童身上找不到通常引起肝炎的病毒存在的證據，但科研人員瞄準了一個意料之外的嫌疑對象：腺病毒。腺病毒是一類在兒童中常見的、引起感冒的病毒。現在，對于這些病人的一次徹底遺傳檢查轉而暗示，罪魁禍首是另一種病毒，一種此前被認為完全無害的病毒。

在兩項相互獨立的初步研究中，英國研究者發現，25名罹患不明肝炎的兒童中，有24人血細胞或肝臟細胞中的2型腺相關病毒（AAV2）水平甚高。在未患病兒童的對照組中，幾乎沒人攜帶AAV2，甚至連那些攜帶腺病毒的兒童體內都沒有AAV2。年幼的肝炎患者也更可能擁有一種遺傳變異體，它可能使得患者的免疫系統對病毒反應過度。

兩篇預印本論文一篇于7月19日發布在medRxiv網站上，另一篇于7月28日發布在同一網站上，它們為解開不明兒童肝炎的謎團提供新的線索。截至2022年7月末，不明兒童肝炎的疑似病例的總數超過1 000，分布于35個國家，已經造成至少22人死亡。

但是，外部的科研人員對于這兩項研究態度謹慎，因為論文尚未接受同行評議。埃默里大學醫學院的兒童胃腸病學家紹爾·卡彭（Saul Karpen）說：“研究肯定能引起大家的興趣，但病例組和對照組的數量都十分小。得出的結果可能是關聯，而非因果關系。”

發生在兒童身上的嚴重肝炎很罕見，常常得不到解釋。但在2022年春天，英國醫院報告兒童肝炎病例數上升（目前升至272宗），且與常見的病因（譬如甲肝、乙肝、丙肝病毒）無關后，警鈴旋即響起。美國醫院已經報告334宗類似病例，但美國疾病控制與預防中心（CDC）在6月表示，這些病例數并未超過平常水平。

然而，英國在2022年春季的腺病毒感染激增讓肝炎病例數猛增的說法變得可信。2022年7月中旬《新英格蘭醫學雜志》刊登的兩篇論文中，來自英國伯明翰和亞拉巴馬州伯明翰的兩個團隊報告了41型腺病毒，在化驗的9個美國病例和30個英國病例中，這種特定類型的腺病毒在大部分患者身上引起胃腸疾病。

但兩篇預印本論文背后的兩個團隊——分別來自倫敦和蘇格蘭格拉斯哥——想要確認新的病毒或病毒變種并未出現。他們對來自英國病例的組織樣本使用DNA和RNA測序，尋找大約200個不同的病毒科。AAV2脫穎而出。根據兩項研究，在檢查的所有9個蘇格蘭病例，以及16個來自英國各地的不同病例中的15個病例的肝臟或血液樣本中均存在AAV2。對比之下，對照組的158人（其中包括健康的兒童和患有已知原因肝炎的兒童）中，幾乎沒人攜帶AAV2。

AAV2所屬的病毒科最初是在含有腺病毒的樣本中發現的。AAV在復制時需要一個病毒遠親（通常是腺病毒或皰疹病毒）的蛋白質。許多人到10歲時被AAV2感染，但AAV2能在細胞中潛伏，直到輔助病毒出現，激活AAV2。

大多數患者攜帶腺病毒，通常是41型腺病毒。但在對照組的12個有過腺病毒感染、但沒有患過肝炎的蘇格蘭兒童中，AAV2始終沒有出現過。預印本論文的作者也排除了早期的懷疑對象SARSCoV-2，部分的原因是蘇格蘭肝炎患者中的SARSCoV-2感染率并沒有高于平均水平。

然而，新冠疫情能間接解釋英國兒童肝炎的增多。根據英國醫學研究委員會與格拉斯哥大學合作的病毒研究中心的傳染病專家、蘇格蘭研究團隊的帶頭人艾瑪·湯姆森（Emma Thomson）的說法，放松了的COVID-19限制措施意味著，兒童可能已經暴露在眾多病毒之下，而且是一下子暴露，并非逐漸暴露。

兩項研究也發現，14名接受檢驗的患病兒童中，12人攜帶了一類名叫HLA的基因的特定版本，該基因有助于形成身體對于病原體的免疫反應。在北歐人中，這種基因變異尤其常見——16%的蘇格蘭人攜帶這種基因變異，而且我們已經知道它與一些自身免疫疾病有關，湯姆森說道。

盡管研究者在患者的肝臟細胞中發現了源自AAV2的遺傳物質，但他們沒有檢測到病毒蛋白質或實際的病毒。那表明AAV2并不直接傷害肝細胞，可能是引起免疫反應，再由免疫反應傷害器官。支持這個理論的論據是不明兒童肝炎與HLA類基因的聯系，以及一些兒童在罹患肝炎的多周前有過胃腸疾病，倫敦研究團隊的帶頭人茱蒂·布魯爾（Judy Breuer）在新聞簡報會上說道，她是大奧蒙德街醫院和倫敦大學學院大奧蒙德街兒童健康研究所的病毒學家。

蒙佩利爾分子遺傳學研究所的病毒學家埃里克·克雷默（Eric Kremer）說，AAV2扮演的病原角色“違背我們所知的關于病毒的一切”。他指出，看一下兒童體內AAV2抗體的類型，分辨一下是許久以前的感染，還是與肝炎同時出現的近期感染，就能判斷AAV2是不是罪魁禍首。湯姆森說，那些研究已有計劃。

對于英國家長來說，好消息是：最近幾周內，兒童肝炎病例已經下降到“差不多背景水平”，英國衛生安全局的米拉·錢德（Meera Chand）說道。

克雷默指出，與此同時，研究引起了對于用AAV運送治療性基因的質疑，許多研究團隊都在嘗試這么做。盡管病毒接受進一步修飾，從而就算輔助病毒在附近，它們也無法復制，但有時病毒還是會引起肝臟炎癥——在極罕見的情況下，可能導致死亡。斯坦福大學的基因療法研究員馬克·凱（Mark Kay）說，基因療法研究領域可能想要探究一下，HLA類基因是否能預測一名接受AAV基因療法的病人會不會經受肝毒性損傷。

資料來源Science