基于文獻挖掘探析腦卒中后抑郁方藥規律研究

雷超芳 陳志剛 王岳青 張新寧 王垚 肖勇洪 劉玥蕓 陳家旭

腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是腦卒中最常見的并發癥之一，主要臨床表現為情緒低落、興趣減退等精神癥狀，以及食欲下降、睡眠障礙、性功能障礙等軀體癥狀，屬于復雜性情感障礙性臨床綜合征。PSD常發生于腦卒中急性期和恢復期，其患病率在3個月時為35.3%，在6個月時為24.9%，在12個月時為25.7%，可見PSD在腦卒中的不同時期均有較高的發病率[1]。PSD不僅嚴重影響腦卒中患者的神經功能修復，同時也會延遲康復進程，進而增加卒中再發風險導致死亡率上升。目前，PSD的西醫治療以抗抑郁藥物為主，具有療效確切的優勢，但是西醫治療副作用較大、療程長、易反復，甚至可能出現撤藥綜合征[2]。因此，如何減少副作用、降低復發率并發揮療效實現治療優勢最大化、缺點最小化已經成為亟需解決的難題。近現代的大量研究發現中醫藥治療PSD具有療效顯著、副作用小等優勢，可以顯著改善PSD患者癥狀，促進神經功能恢復[3]。然而中醫治療PSD的方藥繁雜多樣，缺乏統一的辨證用藥標準。因此，本研究運用數據挖掘方法對中醫藥治療PSD的文獻進行收集整理，并統計分析方藥規律，以期為PSD提供標準化的中醫藥治療方案與科學的參考依據。

近年來，數據挖掘技術廣泛應用于科學探索、市場分析、生產控制、商務管理等多個領域，涵蓋了統計學、數學、機器學習、數據庫以及可視化技術等多個學科。該技術可通過關聯規則、聚類、決策樹等算法從大量未知復雜數據中探索隱藏于其中的有價值的信息，獲得了信息產業界和科研工作者的極大關注，將其應用于醫療領域不僅可有效監測民眾健康狀況，也能幫助病患群體獲取個體化的診療數據，從而減少經濟負擔。目前，該技術已被用于發掘中醫藥的科研應用價值，例如中國中醫科學院中藥研究所和中國科學院自動研究所聯合開發了中醫傳承輔助平臺，中國中醫科學院中醫藥信息研究所中醫藥大健康智能研發中心研發了古今醫案云平臺，均為中醫藥的傳承創新提供可靠、統一的數據挖掘工具。因此，本研究運用關聯規則、聚類分析等數據挖掘方法，借鑒“臨床信息采集—挖掘提取經驗—臨床應用驗證—機理機制研究—理論指導臨床”模式，既能為中醫藥發展注入現代化信息力量，也能為腦卒中后抑郁建立規范化的中醫診療體系[4-7]。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

中國知識資源總庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、萬方數據知識服務平臺(WanfangData)、維普中文期刊服務平臺(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)的所有中醫藥治療腦卒中后抑郁的臨床研究文獻。

1.2 檢索策略

以“腦卒中后抑郁”“卒中后抑郁”和“中醫藥”“中西醫”“中藥”“草藥”為主題詞、關鍵詞進行檢索，檢索時間范圍從建庫開始到2021年7月30日。

1.3 文獻納入標準

(1)文獻類型為中醫藥或中西醫結合治療PSD的臨床研究；(2)明確提及患者診斷為PSD；(3)方藥組成信息完整，療效確切；(4)藥物服用方法為內服。

1.4 文獻排除標準

(1)疾病診斷不明確，或合并除PSD以外的其他疾病；(2)方藥為非內服治療，或用中成藥治療，或方藥組成信息不完整，或結合針刺、艾灸、敷貼、膏藥、拔罐、足浴、熏洗、推拿、八段錦、穴位按摩、耳穴壓丸等其他中醫治療方法；(3)少數民族醫藥研究，如蒙藥、藏藥、壯藥等；(4)驗案研究、動物實驗、會議論文、學位論文、綜述、科普或一稿多投文獻：(5)重復發表的文獻、不同方名但組成完全相同的方劑，只納入1篇，取發表時間較早或論述較全面者。

1.5 藥物名稱規范

根據《中華人民共和國藥典》(2020年版)和《中藥學》[8-9]對中藥名稱進行統一標準處理，并收集藥物屬性、歸經。如“生地黃、生地”統一為“地黃”，“熟地”統一為“熟地黃”，“煅龍骨、生龍骨”、“煅牡蠣、生牡蠣”統一為“龍骨”、“牡蠣”，“制香附、炒香附”統一為“香附”，“醋柴胡、北柴胡”統一為“柴胡”，“生甘草、炙甘草”統一為“甘草”，“生白術、焦白術、炒白術”統一為“白術”，“懷牛膝、川牛膝”統一為“牛膝”，“炒梔子、生梔子”統一為“梔子”，“姜半夏、法半夏、清半夏”統一為“半夏”，“當歸尾、全當歸”統一為“當歸”，“生黃芪”統一為“黃芪”。

1.6 數據錄入與分析

運用Microsoft Excel建立數據庫，將文獻編號、文獻名稱、方劑名稱、藥物組成、性味歸經、作者、發表年份等信息錄入Microsoft Excel表格，隨癥加減的藥物不予錄入。數據庫構建完成后由雙人對錄入信息進行2次交叉核對，確保數據庫信息的準確性。并導入SPSS20.0、Microsoft Excel進行頻次統計，運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法、Cytoscape3.7.1軟件進行關聯規則分析，運用SPSS20.0進行聚類分析。

2 結果

2.1 常用方劑

檢索獲得文獻6176篇，納入文獻共306篇，共使用中藥方315次，共有154首中藥方，運用SPSS20.0進行頻次統計，結果顯示頻次≥4的方劑有12首，詳見表1。

表1 中藥治療PSD的高頻方劑(頻次≥4)

2.2 藥物頻次

使用Microsoft Excel數據透視表對藥物的出現次數進行頻次分析，頻率(%)=藥物頻次/方劑總數×100%。154首方劑共涉及藥物181味，使用總頻次為3442次，使用頻次≥30的藥物共計33味，其中頻次≥100的藥物有柴胡、甘草、川芎、郁金、當歸、白芍、茯苓、石菖蒲、半夏、香附、陳皮，詳見表2。

表2 中藥治療PSD的高頻藥物(頻次≥30)

2.3 藥物屬性

2.3.1 四氣分析 統計全部中藥的四氣頻次分布情況，結果顯示治療PSD的中藥以溫性為主，頻次為1071；其次是平、微寒藥物，頻次為852、817，詳見圖1。

注：圖中數字代表藥物的四氣頻次

2.3.2 五味分析 統計全部中藥的五味頻次分布情況，結果顯示治療PSD的中藥以辛味為主，頻次為1729；其次是苦味、甘味，頻次為1616、1390，詳見圖2。

注：圖中數字代表藥物的五味頻次

2.4 藥物歸經

統計全部中藥的歸經頻次分布情況，結果顯示治療PSD的中藥多歸肝經，頻次為1768；其次是脾經、肺經，頻次為1507、1498，詳見圖3。

注：圖中數字代表藥物的歸經頻次

2.5 藥物功效

181味中藥按照功效可分為18類，使用頻次前10的依次是補虛藥、活血化瘀藥、理氣藥、解表藥、安神藥、化痰止咳平喘藥、清熱藥、利水滲濕藥、平肝息風藥、開竅藥，詳見表3。

表3 藥物功效分布

2.6 關聯規則分析

運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對高頻藥物進行藥對關聯規則分析，構建“數據源→類型→Apriori→網絡”數據流，設置最低條件支持度為10、最小規則置信度為80%、最大前項數為2，共獲得141條關聯規則，包括二項關聯規則組合22條、三項關聯規則組合119條，其中高支持度前10位和高置信度前10位詳見表4、表5。并將藥物的關聯規則信息導入Cytoscape3.7.1對規則網絡圖進行可視化美化升級，計算中藥在網絡中的拓撲學特征，根據Degree值、頻數構建核心藥物關聯規則網絡圖，網絡圖以線條粗細表達藥物之間的關系強弱，結果顯示核心藥物包括柴胡、川芎、甘草、當歸、郁金、半夏、白芍等，詳見圖4。

注：節點越大代表該中藥的頻數和Degree值越大，中藥之間連線粗細、顏色深淺代表中藥的聯系緊密程度

表4 高頻藥物二項關聯規則

表5 高頻藥物三項關聯規則

2.7 藥物聚類分析

使用SPSS20.0軟件的系統聚類法對高頻藥物(頻次≥30)的33味中藥進行聚類分析，方案范圍為最小聚類數5、最大聚類數10，設置組間連接方式，區間選擇Pearson相關性，聚類選擇變量，獲得樹狀圖(圖5)。樹狀圖結果顯示常用藥對主要有龍骨—牡蠣、柴胡—甘草、桃仁—紅花、茯苓—半夏、郁金—石菖蒲、白芍—川芎，并根據方劑組成可將高頻藥物分為三大類，第一類包括龍骨、牡蠣、桂枝、黃芩、生姜、大棗，第二類包括桃仁、紅花、赤芍，第三類包括香附、陳皮、茯苓、半夏、郁金、石菖蒲、柴胡、白芍、甘草、川芎、當歸、枳殼、遠志、白術、丹參、酸棗仁。

圖5 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

腦卒中后抑郁是一類卒中后伴發抑郁等情感障礙的綜合征，屬于中醫學“中風”“郁證”合病范疇，本病與腦卒中的復發率、致殘率、致死率密切相關。目前，隨著中醫藥治療PSD的研究逐漸發展，本病的病因學說紛繁不一，病理因素復雜，病位與多臟腑有關。因此，為達到中醫藥治療PSD標準化方案的統一，本文從臨床文獻入手，挖掘中醫藥治療PSD的藥物頻次、性味歸經等辨證遣方用藥依據，以期指導臨床，從而充分發揮中醫藥優勢并改善PSD的預后。

3.1 正虛風動，兼夾血瘀、氣郁、痰濁、風陽

治療PSD的常用方劑主要包括柴胡舒肝散、柴胡龍骨牡蠣湯、逍遙散、血府逐瘀湯、補陽還五湯、丹梔逍遙散、歸脾湯、解郁通絡湯、滌痰湯、調疏肝絡湯、中風解郁湯等。其中，柴胡疏肝散、逍遙散、丹梔逍遙散、調疏肝絡湯具有疏肝行氣解郁之效，解郁通絡湯、中風解郁湯、血府逐瘀湯、補陽還五湯以活血通絡解郁為主效，歸脾湯、滌痰湯、疏肝健脾解郁湯可健脾祛痰解郁。高頻藥物主要有柴胡、甘草、川芎、郁金、當歸、白芍、茯苓、石菖蒲、半夏、香附、陳皮、遠志、白術、枳殼、丹參、赤芍、酸棗仁、桃仁、紅花等。進一步分析藥物功效，結果顯示治療PSD的藥物以補虛、活血化瘀、行氣、安神、清熱化痰開竅、平肝息風為主要功效。由此可知PSD以正虛為基礎，血瘀、氣郁、痰濁、風陽是主要病理因素，血瘀氣郁、痰阻竅閉、正虛風動是其主要病機。

3.2 從肝論治，不離脾肺

藥物屬性結果顯示以溫性為主，藥味以辛、苦、甘為多。“溫”既具有溫暖之意，可助熱行血，有利于瘀血消散，還具補養之意，能補虛扶正，如《內經》云“勞者溫之”“損者溫之”。并且，辛味能發散、行氣，苦味能泄熱，甘味能補益，加之《素問·藏氣法時論篇》曰“肝苦急，急食甘以緩之……肝欲散，急食辛以散之，用辛補之，酸瀉之”，可見PSD與肝關聯緊密，符合肝的病性特點。同時，歸經結果顯示治療PSD的藥物多歸于肝經、脾經、肺經。肝主疏泄而藏血，為風木之臟，以氣為用，若肝失疏泄則氣郁不暢、瘀血內生、津停生痰致使腦竅受擾。脾為人體后天之本、氣血生化之源，脾臟功能失調則氣血乏源導致正氣虧虛、腦竅失養。肺主宣降，宣降失職易生肺熱則克伐肝木。因此，臨床治療PSD多從肝論治，治以活血化瘀、行氣解郁、化痰開竅、平肝息風，并與脾、肺相關，兼以補虛、清熱。

3.3 行氣活血，開竅補虛

高頻藥物關聯規則的二項關聯規則結果顯示支持度前三位包括“柴胡—甘草”“柴胡—川芎”“柴胡—當歸”，置信度前三位包括“龍骨—牡蠣”“柴胡—牡蠣”“柴胡—白芍”，支持度和置信度前十位均包含的藥對是“柴胡—白芍”“柴胡—枳殼”“柴胡—香附”“桃仁—紅花”。三項關聯規則結果顯示支持度前三位包括“柴胡—白芍、甘草”“柴胡—川芎、甘草”“柴胡—當歸、甘草”，置信度前三位包括“牡蠣—龍骨、半夏”“桃仁—紅花、赤芍”“柴胡—枳殼、陳皮”，支持度和置信度前十位均包含的藥物組合是“柴胡—白芍、當歸”“柴胡—白芍、甘草”“柴胡—白芍、川芎”。結合高頻藥物關聯規則網絡圖，常用藥物組合還有“柴胡—半夏”“柴胡—郁金”“當歸—川芎”“石菖蒲—郁金”“茯苓—半夏”等。上述藥物多具有疏肝行氣、活血化瘀、開竅安神之效，同時還具有補虛之功。

同時，高頻藥物聚類分析結果顯示第一類是柴胡龍骨牡蠣湯的主要組成成分，該方常用于治療抑郁、失眠等情志病[10]，具有安神定志之效。其中牡蠣可潛陽安神，龍骨可鎮心安神，二者均入肝經，是鎮驚安神常用藥對。第二類藥物桃仁、紅花、赤芍均有活血化瘀功效，桃仁包含揮發油類、氰苷、黃酮、甾醇、芳香苷類等多種有效成分，可以保護心腦血管、促進神經功能恢復[11]。紅花包含黃酮類、生物堿類、聚炔類、木脂素類等成分，具有多種生物活性，其中治療PSD的生物活性主要是抗凝、抗血栓[12-13]。赤芍藥理作用廣泛，包括神經保護、穩定微循環、抗抑郁、抗動脈粥樣硬化等功能[14-15]。第三類藥物主要由柴胡疏肝散、四君子湯、四物湯組成，具有疏肝行氣、健脾補虛、活血養血功效。因此，治療PSD應以活血化瘀行氣、開竅化痰息風為主法，同時不忘扶助正氣。

3.4 創新與不足

本文通過文獻數據挖掘明確了中醫治療PSD的病位、病因病機、方藥配伍規律，在數據挖掘方法學上較為全面、規范，為PSD的中醫藥標準化治療方案提供了參考依據，并在經過臨床驗證有效的基礎上為PSD尋找到了更優的治療方藥和用藥規律。綜合全文研究結果，可知PSD病位本在腦竅，與肝、脾、肺密切相關，以正虛為基礎，主要病理因素包括血瘀、氣郁、痰濁、風陽，其主要病機是血瘀氣郁、痰阻竅閉、正虛風動。治療以扶正祛邪、氣血兼顧為指導思想，多從肝論治，以活血化瘀行氣、開竅化痰息風為主法，同時不忘扶助正氣。但本研究仍存在缺陷，受研究方法和樣本量的限制未能將舌脈、藥物劑量納入分析，從而缺少中醫藥治療PSD的量效關系和舌脈參證。同時，本文未能納入證候、證素特點，也未能收集患者癥狀信息，缺少方、癥、證對應關系研究。因此，期待未來改進研究方法、納入更多樣本量從“癥、證、舌、脈、方、藥”角度進行文獻挖掘，為PSD的中醫藥標準化治療方案提供更為全面的科學依據。