卡瑞利珠單抗聯合化療在局部晚期食管鱗癌轉化治療中的應用

田文澤 熊新魁 徐達夫 胡忠吾 蔣超 尤振兵 趙建強 徐克平

以PD1/PD-L1免疫抑制劑為代表的的免疫治療已成為晚期轉移性食管鱗癌的標準方案；局部晚期可手術切除的食管鱗癌病人也能夠從新輔助化療聯合免疫治療方案也中獲益[1]。但針對局部晚期預期不可切除的食管鱗癌病人來說，是否能夠通過免疫誘導轉化為可手術狀態是當前研究的熱點。自2020年2月開始，我院心胸外科對初診為局部晚期預期不可切除食管癌病人行卡瑞利珠單抗聯合化療的術前誘導轉化方案，觀察其轉化效果、不良反應及圍手術期情況等指標，探索局部晚期不可切除食管鱗癌病人中術前免疫聯合化療轉化治療方案的有效性和安全性。

對象與方法

一、對象

2020年2月～2021年12月我院胸外科初治不可切除局部晚期食管鱗癌病人22例，術前采用卡瑞利珠單抗聯合化療方案轉化治療，其中男性14例(63.6%)，年齡(63.23±4.54)歲。本研究通過醫院倫理委員會的審批(倫理號為YX-2020-001-12)。所有病人治療前均已經知情同意并簽署同意書。本研究采用描述性病例觀察方法。納入標準：年齡18～75歲；術前胃鏡病理檢查確診為胸段食管鱗狀細胞癌；經多學科聯合會診(multiple disciplinaryteam，MDT)團隊評定屬于cT4N1-3M0期的局部晚期不可切除。排除標準：合并自身免疫性相關疾病不能接受免疫治療；心、肺、肝、腎功能較差預計難以耐受免疫治療、化療或手術治療；曾患有惡性腫瘤。

二、方法

1.免疫聯合化療轉化方案：所有病人初診經MDT討論確定屬于不可切除的局部晚期(cT4N1-2M0)，根據體表面積計算的轉化治療方案：免疫治療方案為卡瑞利珠單抗200 mg(第1天)，化療方案為白蛋白紫杉醇260 mg/m2(第1天)+順鉑75 mg/m2(第1～3天)。上述轉化治療方案使用3～4周期，每周期間隔21天。術前轉化治療期間依靠胸腹部增強CT檢查來評價轉化效果，經多學科聯合會診評估為可完全切除者(圖1)，于最后1次化療結束4周后行微創胸腹腔鏡聯合食管癌根治術或經右胸兩/三切口食管癌根治術。本組行轉化治療病人中共有19例(86.4%)接受3周期方案、3例(13.6)接受4周期方案。拒絕接受手術或經MDT評估預計不能R0切除的病人改根治性放化療。

A.轉化治療前；B.轉化治療后圖1 局部晚期初始不可切除食管癌病人CT影像

2.觀察指標：根據影像學檢查評估病人免疫聯合化療后緩解情況、客觀緩解率，并統計免疫及化療相關不良反應，手術轉化率、R0手術切除率、腫瘤退縮分級(tumor regression grading，TRG)(AJCC標準)及圍手術期觀察指標(術中出血量、淋巴結清掃數、手術時間、術后住院時間和術后并發癥發生率等)。毒性及不良反應的評價參照世界衛生組織藥物毒性分級標準。

三、統計學方法

結果

1.轉化治療的療效評估與不良反應：行卡瑞利珠單抗聯合化療方案作為術前轉化治療的22例食管鱗癌病人中，6例達到臨床完全緩解，14例為部分緩解，客觀緩解率為90.91%(20/22)；另有1例病人疾病穩定，1例出現疾病進展(肝轉移1例)。本組病人中免疫及化療相關不良反應中最常見的依次為淋巴細胞減少、反應性毛細血管增多癥、中性粒細胞減少、血細胞減少和惡心、嘔吐，但絕大多數不良反應為1～2級。見表1。

表1 22例局部晚期食管鱗癌病人轉化治療期間的相關不良反應(例，%)

2.圍手術期情況及術后并發癥：經臨床評估為客觀緩解的病人中有16例選擇行手術治療，其中11例接受胸腹腔鏡聯合食管癌根治術，5例中轉開胸經右胸兩/三切口食管癌根治術，手術轉化率為72.73%(16/22)；R0手術切除率為93.75%(15/16)，術中平均清掃淋巴結12.06枚，手術時間(232.81±24.63)分鐘，術中出血(309.38±122.77)ml，術后住院時間(15.94±2.24)天。本組病人經轉化治療后病理退縮分別為TRG0級或TRG1級的占75%。所有病人術后共出現肺部感染4例(25.00%)，其中1例死于肺部感染，均排除免疫相關性肺炎；另有吻合口漏1例(6.25%)。見表2。

表2 16例行轉化手術的食管鱗癌病人圍手術期情況

討論

與新輔助治療給局部晚期食管癌病人帶來總體預后的明顯改善比較，不可手術切除的局部晚期或晚期食管癌病人綜合治療對預后的改善仍很難令人滿意[2]。近年來，多個臨床研究開始探索在初始不可手術切除的局部晚/晚期惡性腫瘤通過不同組合的非手術治療方式來扭轉腫瘤狀態、降低腫瘤分期從而獲得可根治性手術機會的轉化治療模式，為提高局部晚期/晚期惡性腫瘤病人的總體生存創造可能[3]。轉化治療理念已經在胃癌、腸癌等消化道惡性腫瘤治療中得到了應用，但具體的轉化治療模式仍在探索之中[3-5]。對于局部晚期食管癌，術前新輔助免疫治療聯合化療或放化療后，食管切除術是安全可行的，且有益于改善遠期生存[6]，但食管鱗癌中基于免疫聯合化療的轉化治療研究仍較少。

轉化治療在不可切除局部晚期食管癌中的探索也一直在進行。有研究發現，接受放化療退縮比較明顯的食管癌病人再接受手術治療后的遠期生存與根治性放化療無明顯差異[7]；另外的一項回顧性研究發現，根治性放化療后再行手術治療cT4b食管癌病人其3年生存率達到56.8%[8]；隨后的前瞻性研究發現，接受放化療或化療轉化治療后的cT4b期不可切除局部晚期食管癌病人有超過70%的R0切除率，且具有較好的病理緩解率和預后[9-10]。有研究發現，接受術前放療或放化療轉化治療后的局部晚期不可切除食管癌手術病人3年總生存率、無病生存率分別為63.9%、55.6%[11]。Fan等[12]的研究發現，免疫聯合化療在不可切除局部晚期食管癌病人有71.4%的客觀緩解率、66.7%的轉化完成率、81.5%的R0切除率。此外，研究也證實了不可切除局部晚期食管癌轉化治療后微創手術的安全性和可行性[13-14]。但不可否認的是，術前轉化治療會帶來手術難度的增加和較高的轉開胸可能。本組1例病人死于術后肺部感染，提示我們要重點關注病人術后的呼吸道管理。

卡瑞利珠單抗聯合化療可使部分不可切除局部晚期食管鱗癌病人轉化治療后具有根治性切除的希望。目前，關于局部晚期不可切除食管癌轉化治療的探索才剛起步，還亟需進一步大樣本、多中心的前瞻性研究結果來指導臨床實踐。