偏頭痛合并卵圓孔未閉病人介入封堵術的療效及影響因素分析

烏云其達木改 王云云 馬飛 李瑞 王紅 周強

卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)是較常見的心臟房間隔先天性發育異常，人群中發生率大約為27%。近年來，隨著右向左分流(right to left shunt，RLS)以及反常栓塞現象的認識的深入，PFO的病理生理意義逐漸為大家所重視。偏頭痛是一種常見疾病，嚴重影響病人的生活質量。偏頭痛發病機制不清，治療效果欠佳。近年來研究發現，偏頭痛病人合并PFO的概率明顯高于非偏頭痛病人，且部分偏頭痛病人能從PFO封堵獲益[1-2]。然而，PFO封堵術治療偏頭痛的療效報道不一，其差異的一個重要原因可能源于病人的差異。因此，識別PFO封堵術的偏頭痛病人的臨床特征具有重要臨床價值。本隊列研究連續選取了在我院行PFO封堵術的偏頭痛病人，評估并分析PFO封堵術的療效及相關影響因素。

對象與方法

一、對象

2017年1月～2019年12月在本院行PFO封堵術的116例偏頭痛病人，年齡14～70歲(40.2±13.7)，男性43例(37.1%)，女性73例(62.9%)。3例(2%)合并房間隔膨出瘤(atrial septal aneurysm,ASA)，21例(18.1%)病人為長隧道型PFO，50例(43%)病人腦部影像學檢查異常(表1)。所有病人均經過神經內科專科醫師系統檢查。納入標準：符合偏頭痛診斷標準[3]，經顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)發泡陽性，經右心聲學造影、超聲心動圖、食道超聲等檢查明確合并PFO；偏頭痛的病程不少于1年；病人偏頭痛反復發作，經保守治療效果不佳。排除標準：其他病因引起的繼發性偏頭痛，伴有凝血功能明顯異常等手術禁忌的病人；妊娠和哺乳期病人；年齡<18歲病人嚴格評估手術獲益情況后決定是否行封堵治療。所有病人均在數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)和經胸超聲指導下行PFO封堵術，使用PFO專用封堵器，術后予以雙抗血小板1個月、單抗血小板6個月。

表1 病人的一般資料

二、方法

1.資料收集：采集研究病人的各項臨床特征和資料。病人術前及術后行偏頭痛問卷調查，采用頭痛影響測定-6評分(headache impact test-6，HIT-6)和偏頭痛頻率(天/月)來表示頭痛嚴重程度[4-5]。HIT-6評估頭痛對病人生活質量的影響，分數越高提示影響越大，≥60分提示嚴重影響生活(頭痛影響日常生活、工作、學業、社會活動)，56～59分為很大影響，50～55分有一定影響，≤49分很少影響或不影響。同時，也采用每月頭痛天數評估偏頭痛負擔。右心聲學造影評估RLS的程度，觀察靜息狀態下和Valsalva動作后三個心動周期內的左心微泡，分級標準：0級，左心房內沒有微泡；Ⅰ級，左心房內1～10個微泡/幀，為少量RLS；Ⅱ級，左心房內11～30個微泡/幀，為中量RLS；Ⅲ級，左心房內可見>30個微泡/幀，或左心房幾乎充滿微泡，心腔渾濁，為大量RLS。

2.療效判斷：顯著緩解，封堵術后病人的頭痛及其他臨床癥狀基本消失，1年內未復發(術后1年HIT-6評分≤49分)；有效緩解，封堵術后病人的頭痛及其他臨床癥狀有明顯的緩解趨勢(HIT-6評分降低6分或以上)；無效，封堵術后頭痛及其它臨床癥狀無緩解或緩解趨勢不明顯(HIT-6評分不變或降低6分以內)[6-7]。

三、統計學方法

結果

1.116例病人均成功行PFO封堵術，未發生感染、封堵器脫落、心臟傳導異常等并發癥。7例(6%)術后3月內偶有心慌，5例心電圖提示偶發房早，無新發房顫。7例(6%)術后出現胸痛，其中2例1 個月后癥狀自行好轉，其余5例癥狀較輕，心電圖及超聲心動圖未見異常。2例病人術后發生腦梗塞(非致殘性腦卒中)，其中1例術前也有腦梗塞。

2.PFO封堵術對偏頭痛的療效 ：116例行PFO封堵的偏頭痛病人中有9例失訪，其余107例病人獲得1年隨訪數據納入療效分析。頭痛對病人生活有顯著影響(HIT-6評分≥50)的病人由術前的100%減至術后1年51%(P<0.01)；影響很小或沒有影響(HIT-6評分<50)的病人有術前0增至術后1年50%(P<0.01)(表2)。封堵術有效(術后HIT-6評分降低6分或以上)病人85例(79%)。病人PFO封堵術后1年頭痛HIT-6評分較之術前有顯著下降(P<0.01)。病人封堵術后頭痛頻率較封堵術前明顯減少(P<0.01)。見表2。

表2 封堵術前后病人頭痛情況對比

3.PFO封堵術后頭痛緩解的影響因素分析：根據封堵術后頭痛是否有效緩解分為兩組(有效組包括顯著緩解和有效緩解)，對兩組病人年齡、性別、術前靜息狀態RSL、術前Valsalva狀態RSL量、術前頭痛HIT-6評分、合并腦部病變、病程長度及長隧道型卵圓孔進行組間單因素分析，其中術前頭痛HIT-6評分和病程長度存在組間差異(P<0.05)(表3)。進一步以病人術前頭痛HIT-6評分、病程長度為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示封堵術前頭痛HIT-6評分高和病程較短與頭痛有效緩解相關。見表4。

表3 偏頭痛病人行PFO封堵有效組和無效組間臨床單因素對比分析

表4 偏頭痛病人行PFO封堵術后頭痛緩解的多因素二元Logistic回歸分析

4.PFO封堵術后殘余分流量對偏頭痛的影響：48例病人術后1年復查右心聲學造影，靜息狀態下仍有分流的3例，其中1例為大量、2例為小量；Valsalva狀態下仍有大量分流的4例，中等分流7例，小量分流11例。按術后valsalva狀態下有無分流分組，對比術后1年HIT-6評分，兩者間無統計學差異(48.15±8.803 vs.52.09±9.616，P>0.05)。我們在臨床上發現部分封堵術后小量殘余分流的病人偏頭痛仍有較大程度的緩解，因此我們將封堵術后無殘余分流和小量殘余分流的病人歸為一組，封堵術后中量殘余分流和大量殘余分流歸為一組后術后1年HIT-6評分均值間有統計學差異P<0.05。見表5。

表5 PFO封堵術后Valsalva狀態下不同程度的殘余分流量對偏頭痛的影響

討論

PFO封堵治療隱源性腦卒中已經得到了循證醫學證據支持，并應用于臨床。RLS相關的反常栓塞理論引起了心臟科和神經科領域專家的廣泛重視。然而，目前偏頭痛和PFO之間的聯系尚無明確定論，國內外學者認為PFO引起偏頭痛可能有以下幾種學說：(1)反常栓塞學說：體內微栓子經PFO從右心房進入左心房，進而進入體循環和腦循環，引起頭痛[8]；(2)血管活性物質學說：靜脈系統的血管活性物質，如5-羥色胺等未經肺循環過濾，直接進入體循環，顱內沉積到一定濃度就引起偏頭痛[9]；(3)遺傳學說：有學者認為PFO、房間隔缺損等心內分流屬于常染色體顯性遺傳，有些偏頭痛病人遺傳方式與房間隔缺陷相似[10]；(4)單側偏側缺陷學說：有學說認為PFO可能不是偏頭痛的原因，兩者之所以共存是因為胚胎發時有共同發生且獨立存在的偏側缺陷[11]。

雖然前瞻性、多中心、隨機雙盲對照試驗MIST試驗、PRIMA試驗和PREMIUM試驗都未能達到預期的主要終點，然而部分亞組分析顯示PFO封堵能有效降低偏頭痛病人的發作頻率和程度[12-14]。單中心的研究關于PFO封堵術治療偏頭痛的療效報道不一，差異的一個重要原因可能源于病人的選擇。隨著介入封堵手術的日益成熟和廣泛應用[15]，識別能從PFO封堵中獲益的偏頭痛病人臨床特征具有重要臨床意義。

本研究結果顯示PFO封堵能夠緩解大部分病人(79%)的偏頭痛，甚至部分病人可以得到基本治愈(50%)。我們進一步對病人的臨床特征進行了分析。從年齡、性別、術前/術后靜息狀態和Valsalva狀態下RSL量、術前HIT-6評分、病程長度、是否合并腦部病變及是否長隧道型卵圓孔行多因素分析，結果只有術前HIT-6評分和病程長度與頭痛是否緩解有關，即術前頭痛較嚴重和病程相對短的偏頭痛病人行PFO封堵療效可能更好。關于偏頭痛病程與封堵術效果之間的聯系，猜測病程越久持續時間越長，導致顱內血管舒縮障礙，腦灌注降低，局部炎癥反應加重，神經元激活以及興奮毒性，最終導致易感區域損傷，因此治療效果較差。延長隨訪觀察時間，PFO封堵能否顯示出更好的療效值得期待。國內一項研究提示偏頭痛病人發生RLS與頭痛初始年齡、頭痛強度等相關。研究者認為頭痛初始年齡越低，偏頭痛病人長期分流的時間則越長，且長期的治療效果差，致使其頭痛強度逐日遞增[16]。值得注意的是本研究中合并腦部病變的病人有50例(43%)，包括腦梗、缺血灶、腔梗、腦白質病、脫髓鞘病變等。這提示偏頭痛病人如合并腦部病變，尤其是年輕病人，更可能與PFO相關。但是后續的多因素分析中，是否合并腦部病變并不影響PFO封堵術的療效。大部分PFO封堵術后1年可實現完全封堵，有些人可能需要更長的時間。本研究1年隨訪時，22例病人存在不同程度的殘余分流，但是隨著隨訪時間的延長，RSL量呈下降趨勢。對于封堵術后殘余分流量對頭痛療效的影響，國外有研究顯示偏頭痛與RLS間可能存在著劑量-效益關系[17]，本研究結果也證實，偏頭痛的療效和殘余RLS量有關，PFO封堵術后Valsalva狀態下中-大量殘余分流對療效影響較大，但是小量的殘余分流沒有明顯影響。

本研究有幾個不足之處。首先，本研究樣本量偏小；其次為非隨機對照研究；再者，本研究未區分偏頭痛類型，如先兆型、非先兆型，因為有研究提示在先兆型偏頭痛病人中PFO發生率更高[18]，封堵療效更好。

總體來說，本研究顯示偏頭痛合并PFO病人行PFO封堵術大部分有效，術前頭痛較嚴重和病程較短是頭痛緩解的獨立預測因子，術后中-大量殘余分流影響PFO封堵術對偏頭痛的療效。