免疫檢查點抑制劑相關自身免疫性腦炎2例并文獻復習

汪 娣，王秀婷，于 樂，谷潔冰，韓雪梅

(吉林大學中日聯誼醫院 神經內科一病區，吉林 長春130033)

1 臨床資料

病例1：患者女性，53歲，因“反應遲鈍1個月，加重10天”就診。家屬代訴于入院前1個月出現反應遲鈍，情緒改變，易怒，近記憶力差；病情進行性加重，出現頭暈及走路不穩，伴嗜睡。既往右肺小細胞肺癌病史9個月，[HLX10(重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液)+依托泊苷+卡鉑]方案聯合4個周期，[HLX10]單藥方案5個周期。入院查體：生命體征平穩，嗜睡，言語緩慢，反應遲鈍，MOCA量表：11分，MMSE量表：12分，四肢肌力IV級，昂白氏征(+)，雙側病理征(-)，余神經系統查體不配合。輔助檢查：頭部核磁共振(MRI)平掃+增強：雙側丘腦、海馬等或稍長T1、稍長T2、FLAIR高信號影，增強未見強化(見圖1)。腦脊液檢查：壓力120 mmH2O，白細胞計數16×106/L，白細胞分類：單核97%、多核3%，細胞學檢查未發現腫瘤細胞。血清副腫瘤綜合征自身抗體譜：抗Hu抗體IgG(+)；腦脊液自身免疫性腦炎自身抗體譜(-)；血清、腦脊液中樞神經系統脫髓鞘抗體(-)，寡克隆區帶(-)，腦脊液二代測序(-)。視頻腦電圖:可見大量不規則慢波，雙側額、顳區可見大量不規則的δ波活動。余實驗室檢查未見明顯異常。臨床診斷：免疫檢查點抑制劑(ICI)相關自身免疫性腦炎，右肺小細胞肺癌IV期(廣泛期)。治療與轉歸：大劑量激素沖擊治療并逐漸遞減；聯合靜脈注射人免疫球蛋白(0.4 g/kg,1/日)5天。出院前患者頭暈、嗜睡及走路不穩癥狀較前改善；復查頭顱核磁雙側丘腦、海馬病灶范圍較前縮小(見圖2)。

圖1 患者1頭部MRI平掃+增強圖像(雙側丘腦、海馬等或稍長T1、稍長T2、FLAIR高信號影，增強未見強化)

圖2 患者1復查頭顱MRI圖像(雙側丘腦、海馬病灶范圍較前縮小)

病例2：患者女性，71歲，因“反應遲鈍伴言語笨拙3個月，加重1天”就診。家屬代訴于入院前3個月出現反應遲鈍，言語減少，1天前上述癥狀加重，出現答非所問，吐字不清，走路不穩，伴嗜睡。既往左肺腺癌病史3年，規律應用抗PD-1抗體治療。入院查體：生命體征平穩，嗜睡，意識模糊，構音障礙，四肢肌力Ⅳ級，雙側病理征(+)，余神經系統查體不配合。輔助檢查：頭部核磁共振(MRI)平掃+彌散成像(DWI)+增強示：腦橋、雙側枕葉、顳葉、海馬、丘腦、基底節、放射冠、額頂葉等或稍長T1、長T2、FLAIR高信號影；DWI未見異常信號；增強未見強化(見圖3)。腦脊液檢查：壓力115 mmH2O；潘氏試驗(+)，蛋白1.80 g/L，白細胞計數8×106/L；細胞學檢查未發現腫瘤細胞。血清自身免疫性腦炎自身抗體譜：LGI1抗體IgG陽性1:100+；腦脊液自身免疫性腦炎自身抗體譜：LGI1抗體IgG陽性1:1+；血清副腫瘤綜合征自身抗體譜：抗Yo抗體IgG灰區(5AU)；腦脊液副腫瘤綜合征自身抗體譜(-)；血清、腦脊液中樞神經系統脫髓鞘抗體(-)，寡克隆帶(-)，腦脊液二代測序(-)。視頻腦電圖：廣泛性不規則低波幅的混合慢波活動，雙側顳區可見較多高波幅尖波、尖慢波發放。余實驗室檢查未見明顯異常。臨床診斷：免疫檢查點抑制劑相關自身免疫性腦炎，左肺腺癌。治療與轉歸：大劑量激素沖擊治療并逐漸遞減；聯合靜脈注射人免疫球蛋白(0.4 g/kg,1/日)5天。出院前患者嗜睡及意識模糊較前改善。

圖3 患者2頭部MRI平掃+DWI+增強圖像(腦橋、雙側枕葉、顳葉、海馬、丘腦、基底節、放冠、額頂葉等或稍長T1、長T2、FLAIR高信號影；DWI未見異常信號；增強未見強化)

2 討論

本文報道的2例規律應用免疫檢查點抑制劑期間出現反應遲鈍、記憶力下降等高級神經功能障礙的病例，均符合可能的自身免疫性腦炎診斷標準[1]，完善相關檢查后診斷為免疫檢查點抑制劑相關自身免疫性腦炎。

ICI是一種新型的腫瘤治療藥物，對黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌等有顯著的臨床療效；通過阻斷細胞毒性T淋巴細胞抗原(CTLA-4)、程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性細胞死亡配體1(PD-L1)免疫檢查點通路，重新激活T細胞介導的抗腫瘤免疫，逆轉免疫逃逸現象，從而促進腫瘤細胞死亡[2]。近來，ICI對小細胞肺癌治療的相關研究成為了新的焦點，有可能為小細胞肺癌患者帶來了新的希望[3]。

通常情況下，免疫檢查點(IC)可防止免疫系統過度活化，而應用ICI后免疫系統過度活化，可引起免疫相關不良事件(irAE)[4]。irAE可以涉及各個器官或系統，其中神經系統n-irAE較罕見，約占1%，但仍應引起重視，如不盡早發現及治療則是致殘或致命的；在一項對428例患者中的系統評價中報告了n-irAE包括：腦炎(13%)、無菌性腦膜炎(3%)、中樞神經系統脫髓鞘疾病(2%)、顱腦神經病變(7%)、脊髓炎(2%)、吉蘭-巴雷綜合征(GBS)和其他周圍神經病變(22%)、肌無力綜合征(14%)、肌炎(32%)和其他綜合征(中樞神經系統綜合征未明確說明)(6%)[5]。

ICI相關自身免疫性腦炎的病理生理學機制有待進一步研究，目前認為有以下幾種潛在的機制：①腫瘤和正常組織的交叉免疫反應：ICI增強T細胞對抗原的活性，而T細胞可識別在腫瘤細胞和健康組織上共同表達的抗原，這與典型的副腫瘤綜合征機制相似；②免疫細胞的變化：ICI可導致體內預先存在的自身抗體滴度升高，隨后識別和靶向正常組織上表達的抗原；促炎因子水平的升高也發揮重要作用；③神經系統副腫瘤綜合征加重為n-irAE；④ICI通過補體依賴性或細胞依賴性的細胞毒作用直接誘導局部損傷；⑤特定腸道微生物與免疫系統的相互作用；⑥遺傳因素[6-8]。

ICI相關自身免疫性腦炎的臨床表現多樣化、無特異性，接受ICI治療的患者出現癲癇發作、精神行為異常，認知功能障礙、言語功能障礙、意識水平下降等均應考慮ICI相關自身免疫性腦炎的可能[7]。神經影像學可無異常表現，神經影像學異常多表現為：頭部MRI單側或雙側T2或FLAIR異常征象(除外非特異性白質改變和卒中)或PET上的邊緣系統、皮質和(或)基底節的高代謝[1]。本文中2例患者神經影像學表現符合上述神經影像學表現。也可有腦電圖異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電，或者彌漫性、多灶性分布的慢波節律。本文中2例患者視頻腦電圖結果符合上述腦電圖異常表現。腦脊液可提示白細胞增多(>5×106/L)；或細胞學表現為淋巴細胞性炎癥；或腦脊液寡克隆區帶陽性；或抗神經元抗體陽性[7]；本文中2例患者腦脊液結果符合自身免疫性腦炎的腦脊液特點。本文中兩個案例都在接受ICI治療后出現相應癥狀，結合影像學、腦脊液等相關檢查考慮ICI相關自身免疫性腦炎；患者有副腫瘤綜合征自身抗體陽性，認為副腫瘤綜合征自身抗體可能是ICI引起患者自身免疫激活而誘發或者患者早期存在相關抗體，而在應用ICI后出現自身免疫激活，進而加速了自身免疫疾病的進程，出現了相應癥狀；神經系統副腫瘤綜合征與ICI相關自身免疫性腦炎的關系尚不清晰，有報道發現存在自身抗體(Hu抗體等)的患者接受ICI治療后可增加出現自身免疫性腦炎的幾率[9-11]；也有實驗研究表明 ICI可以誘發神經系統副腫瘤綜合征[12]。副腫瘤綜合征的神經系統癥狀通常發生于腫瘤發現之前，而本文中2例患者均在應用ICI后發生，臨床診斷更傾向于免疫檢查點抑制劑相關自身免疫性腦炎。

接受ICI治療后出現非特異性神經精神癥狀的患者，應盡快排除中樞轉移、感染、腦血管病等因素，及早給予免疫治療。目前皮質類固醇為n-irAE的一線治療，也可單獨或與皮質類固醇聯合使用靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換；二線治療：利妥昔單抗、靜脈用環磷酰胺；長程治療：嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等[1,8,13]。本文中2例患者均通過影像學、腦脊液等方法排除相關因素后及早給予了大劑量激素沖擊治療并逐漸遞減；聯合靜脈注射人免疫球蛋白(0.4 g/kg,1/日)5天；2例患者癥狀均明顯好轉。

患者出現irAE通常需要暫時停用ICI，僅對最嚴重的irAE永久停用ICI，患者首次出現irAE后是否繼續應用ICI治療及再次應用ICI后是否會引起irAE復發成為了新的討論方向，有研究發現首次出現irAE 后停止 ICI治療的患者中，約有四分之一至三分之一的患者在再次使用相同 ICI后出現相同的 irAE，4.4% 的患者發生了不同的 irAE[14]。隨機研究表明，患有 irAE 的患者在 ICI 停藥后可能會有良好的治療效果[15-16]。因此，患有久治不愈的irAE的患者可能不建議再次使用 ICI 作為維持治療，但仍需要更多的前瞻性研究來驗證。因出現 irAE 而停用 ICI 后，腫瘤病情進展的患者發現再次啟用ICI 可能是有益的。目前再次啟用ICI的利弊缺乏相關研究，因此在臨床工作中應根據患者病情提出個性化方案。

ICI作為新型熱門腫瘤治療藥物，因其效果顯著，越來越多的患者接受ICI治療，要注意監測患者在應用ICI期間出現的不良反應，如出現相應癥狀，應盡早完善相關檢查并及時治療，預防n-irAE所帶來的嚴重后果。