乳腺型肌纖維母細胞瘤3例臨床病理分析及文獻復習

鄭洪彥，婁 閣

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院 病理科，黑龍江 哈爾濱150081)

乳腺型肌纖維母細胞瘤(MTMF)是一種少見的良性間葉源性腫瘤，由溫和的梭形肌纖維母細胞樣細胞、粗大膠原纖維束及數量不等的脂肪細胞組成。免疫表型方面，MTMF中的梭形細胞彌漫性表達CD34和desmin；遺傳學上，MTMF是13q/Rb腫瘤家族成員之一，伴有13q14缺失或重排，導致Rb蛋白表達缺失。此外，MTMF組織結構復雜，有多種形態學亞型，包括上皮樣、脂肪瘤樣、黏液樣、浸潤性、膠原化、神經鞘瘤樣[1]，但與其臨床生物學行為沒有明顯聯系。因此，為提高對MTMF的認識，本文報道3例MTMF，著重探討其臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預后轉歸，并復習相關文獻。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2019年1月-2021年12月間哈爾濱醫科大學附屬第二醫院手術切除的MTMF標本3例，統計患者的臨床資料，包括性別、年齡、病變部位、病灶大小、邊緣情況，臨床治療以及復發情況等，并進行隨訪。

1.2 方法術后標本均經10%中性福爾馬林溶液固定，脫水，石蠟包埋，5 μm厚切片，HE染色。采用免疫組化 EnVision法，并設立陰、陽性對照，抗體CD34(QBEnd/10)、desmin(MX046)、Calponin(MX023)、SMA(MX097)、ER(SP1)、PR(SP2)、EMA(E29)、S-100(4C4.9)、Rb(1F8)、MDM2(1F2)、CDK4(EP180)及二抗均購自福州邁新公司。MTMF患者的石蠟病理切片及免疫組化切片，均經本院及外院軟組織病理專家復核后確定診斷。

2 結果

2.1 臨床特征3例MTMF臨床病理學特征詳見表1。乳腺MTMF為無痛性腫塊，多普勒超聲示：左乳外上象限可探及低回聲腫塊，邊界清晰，有包膜，內部回聲欠均勻，BI-RADS分類：3類，彈性評分2分。腹壁MTMF病灶位于左側腹直肌外緣、腹內斜肌內部，患者伴有輕微疼痛，多普勒超聲示：左肋緣下腹內斜肌內可見低-中等回聲實性占位，邊界清晰，形態規則。腹股溝MTMF為無痛性腫塊，多普勒超聲示：左側腹股溝皮下探及低回聲腫塊，界限清晰，內部回聲不均勻。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 3例MTMF大體觀均為境界清楚的結節型腫塊。發生在乳腺的MTMF表面帶部分包膜，其余區域連帶少量脂肪組織，切面粉白或灰白色，均質，質地中等。發生在腹壁的MTMF有完整包膜，切面灰白與淡黃相間，質地中等(圖1)，腫物體積：3.5 cm×3.0 cm×1.5 cm；發生在腹股溝的MTMF有完整包膜。切面灰白與淡黃相間，質地中等。

圖1 腹壁MTMF大體界限清楚，切面灰白與淡黃相間，質地中等略韌；圖2 腹壁MTMF有纖維性包膜，內可見成熟脂肪成分(HE,×40)；圖3-6 乳腺MTMF中梭形肌纖維母細胞呈短束狀雜亂分布(HE,×100)

2.2.2鏡檢 腫物邊界清楚，具有纖維性包膜(圖2)。乳腺MTMF為浸潤性亞型，可見到梭形肌纖維母細胞呈短束狀雜亂分布，細胞之間為膠原纖維束，可見較多脂肪成分，肥大細胞少見，局灶梭形細胞侵入乳腺小葉及脂肪組織內，細胞無不典型性和核分裂活性(圖3-8)。腹壁和腹股溝區MTMF的梭形腫瘤細胞排列成不規則的條束狀，間質內含有玻璃樣變的粗大膠原纖維條帶(圖9、圖10)及較多脂肪成分，也可見到MTMF的一些其他特征，包括血管周圍淋巴細胞浸潤、間質內散在肥大細胞。腹壁MTMF內可見大量膠原化間質，梭形細胞相對較少，符合膠原化亞型。

2.2.3免疫表型 3例標本免疫表型基本一致。鏡下見梭形腫瘤細胞CD34胞漿陽性(圖11)，desmin胞漿陽性(圖12)，Calponin、SMA胞漿小灶弱陽性，ER、PR部分核陽性，EMA、S-100、Rb、MDM2、CDK4均陰性。

2.3 治療與隨訪3例患者均行腫物手術切除，隨訪時間8-20個月，平均13個月。3例患者均未發現復發或轉移(表1)。

表1 3例MTMF臨床病理資料

3 討論

3.1 臨床特點MTMF好發于50-60歲之間的成年人，中位年齡為54歲，年齡范圍為4-96歲，兒童罕見。男性多見，男:女為1.9∶1[2]。3例MTMF中，2例為青年，1例為中年男性，年齡分別為26歲、48歲、26歲。MTMF最初被認為是一種只發生在乳腺的良性梭形細胞腫瘤，1987年Wargotz等首次報道了16例發生于乳腺的肌纖維母細胞瘤[3]，后來人們逐漸認識到，除了乳腺，MTMF可發生于其他部位。2001年Menamin等報道了9例發生在乳腺外皮下軟組織的梭形細胞腫瘤[4]，在形態學和免疫表型方面，它們與乳腺纖維母細胞瘤具有相同的臨床病理特征，因而命名為MTMF。目前研究表明MTMF好發于腹股溝、外陰、會陰、陰囊和睪丸旁區域(45%)，部分病例可位于乳腺(10%)、軀干(12%)、胸壁和腋窩(5%)，似有沿著解剖學“乳線”分布的趨勢。其他部位包括下肢(13%)，特別是大腿，其次為小腿、腘窩、足和趾，腹腔和實質臟器(9.7%，包括肝臟、精囊腺和前列腺等)。少見部位包括頭頸部、上臂和手背等處(1%-3%)[2]。以往報道的發生在軀干肌肉的MTMF有2例，其中1例位于左側腰大肌下部[5]，另1例位于前腹壁[4]。本例腹壁MTMF位于左側腹直肌外緣、腹內斜肌內部。

圖7 乳腺MTMF中梭形細胞侵入乳腺小葉內(HE,×40)；圖8 乳腺MTMF中血管周圍少量淋巴細胞浸潤(HE,×200)；

3.2 病理特征經典型MTMF：腫瘤細胞形態溫和，大小一致，短梭形或卵圓形，胞質淡紅染或透亮，核呈卵圓形或咖啡豆形，核仁不明顯，核分裂像少見。腫瘤細胞呈束狀或“z”字形排列于粗大玻璃樣變膠原間質中。間質內可見多少不等的成熟脂肪組織及散在的肥大細胞，間質內以中小血管為主，部分血管周圍有少量淋巴細胞浸潤，少數病例中，間質可有黏液樣變性。上皮樣MTMF：全部或大部分瘤細胞具有上皮樣形態，排列呈腺泡狀或實性、巢狀、條索狀或線狀，要注意與浸潤性小葉癌鑒別[6-7]；但瘤內缺乏正常導管和小葉結構，核分裂活性很低，缺乏病理性核分裂像和壞死。脂肪瘤樣MTMF：若MTMF內成熟脂肪含量大于50%，有時甚至達到75%時稱為脂肪瘤樣MTMF。脂肪細胞形態和大小一致，無多形性核，無脂母細胞。黏液樣MTMF：整個病變間質黏液樣變，其間有散在的梭形或星網狀細胞，缺乏典型的寬帶狀膠原束，可見不典型細胞，細胞核輕-中度異型性[8]。浸潤性MTMF：此型與脂肪瘤樣型有重疊，主要區別在于浸潤性MTMF邊緣不規則，周邊呈浸潤性生長，可侵入小葉或小葉間脂肪組織內[9]。非典型MTMF：部分梭形細胞核增大、深染、可見畸形核或多形性細胞核。

3.3 鑒別診斷

3.3.1乳腺結節性假血管瘤樣間質增生(NPASH) 多數NPASH境界清楚，形成可觸及的包塊，但常無包膜。組織學表現為乳腺間質內的假血管瘤樣腔隙，內襯溫和梭形細胞。少數病例梭形細胞豐富，呈束網狀排列，WHO(2020)乳腺腫瘤病理學分類稱其為束狀型。臨近裂隙的梭形細胞CD34、Vim陽性，desmin、Calponin、SMA也可不同程度表達，而CD31、FⅧ抗原、ERG等陰性，表明其來源于肌成纖維細胞，并非真正的血管內皮細胞，裂隙也非血管。因此NPASH與MTMF在形態學及免疫表現方面存在較大重疊。但MTMF中溫和的梭形細胞呈紊亂束狀排列，并伴粗大、玻璃樣變性的膠原束，形成界限清楚的腫瘤，常壓迫周圍的正常乳腺組織,較少有正常乳腺導管或小葉被包裹其中(浸潤亞型MTMF除外)。而假血管瘤樣間質增生(PASH)是乳腺非特化間質內的纖維母細胞-肌纖維母細胞增生性病變，增生過程可分割小葉或包裹固有腺體形成雙向性形態學特點。而對于浸潤亞型MTMF，腫瘤細胞可侵入小葉或小葉間脂肪組織內，RB和desmin免疫組化染色有助于與束狀型NPASH進一步鑒別。

3.3.2梭形細胞脂肪瘤 最近研究表明，梭形細胞脂肪瘤(SCL)/多形性脂肪瘤(PL)、細胞性血管纖維瘤(CAF)和MTMF關系密切，是罕見的具有等位基因13q14缺失的良性間葉源性腫瘤，它們具有相似的組織學、免疫組化及分子遺傳學特征，包括位于13q14的兩個抑癌基因(Rb和FOXO1)表達缺失或降低、氧化應激標志物表達水平升高及p38 MAPK活性升高，推測它們有共同的發病機制[10]。SCL主要發生在中老年人的項背部、肩部，少量發生在面部、口腔、頭皮、肛旁、外陰和上肢，大體呈結節狀或分葉狀，境界清晰，多有纖維性包膜，鏡下由梭形纖維母細胞樣細胞、繩索樣膠原纖維和成熟脂肪細胞混雜組成，間質可伴有黏液變性，可見肥大細胞。梭形細胞表達CD34和bcl-2，不表達desmin、SMA、S-100。非典型梭形細胞脂肪瘤(ASLT)/非典型多形性脂肪瘤(APLT)也需要與非典型MTMF鑒別，它們有類似的臨床病理學特征、免疫組化和熒光原位雜交結果(CD34陽性及Rb、FOXO1表達缺失)[11]，但ASLT/APLT內除了非典型梭形細胞和成熟脂肪細胞外，還可見脂母細胞和多核(花蕊狀)細胞。非典型梭形細胞也不表達desmin，可以幫助鑒別。

3.3.3富于細胞性血管纖維瘤(CAF) CAF主要發生在女性的外陰、陰道及男性的腹股溝陰囊區，而MTMF位置分布更加廣泛。病變界限清楚，無或有纖維性假包膜圍繞。鏡下病變由形態一致的溫和短梭形細胞組成，中-高度富于細胞，間質內血管較為豐富，脂肪成分少，以前認為短梭形細胞只表達vimentin，CD34和desmin陰性。但Flucke等分析了25例CAF，發現CD34在CAF中的陽性率為50%，41%的CAF病例可灶性表達SMA，同時強調其與梭形細胞脂肪瘤和乳腺型肌纖維母細胞瘤關系密切，推測三者屬于同一譜系[12]。

3.3.4乳腺肌樣錯構瘤 大體觀察為界限清楚結節，常有薄而完整的纖維性包膜，病灶主要由多少不等的乳腺導管、小葉、平滑肌或肌纖維母細胞分化的梭形肌樣細胞混合構成，梭形肌樣間質細胞表達SMA、不同程度地表達desmin、Calponin，但CD34常陰性[13]。而MTMF內一般沒有乳腺導管和小葉被卷入瘤內，CD34常陽性。

3.4 治療及預后MTMF通常為偶然發現的無痛性腫塊，在治療選擇上，乳腺型肌纖維母細胞瘤一般以局部切除為主要治療手段；若腫物局灶邊界不清，可擴大切除范圍并保證切緣陰性。Howitt等人的研究中發現即使切緣陽性的患者，隨訪期間也未見腫瘤復發和轉移[2]。

綜上，形態溫和的梭形細胞病變可見于多種良性或中間性間葉源性腫瘤，各種病變之間形態、免疫表型往往存在交叉，MTMF為相對罕見的良性病變，診斷時需要結合病史、形態特點、免疫表型及必要的分子檢測等全面綜合考慮，方可避免誤診。即使其形態多變，但生物學行為及預后良好，單純腫塊切除是首選治療方法。