舌下黏膜滴注初乳干預對早產超低與極低出生體重兒腸內營養建立的影響

郭雪梅，羅 峰，曾小貞，凌永昌

近年來，隨著國內外圍產醫學的不斷發展和新生兒救治技術的進步，早產超低出生體重兒(ELBWI)與極低出生體重兒(VLBWI)的存活率有明顯提升，但仍有一定的死亡率，且發生新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)及呼吸機相關肺炎(VAP)等并發癥發生率高[1-2]。同時，由于患兒還存在消化系統發育不成熟問題，容易發生喂養不耐受，延緩喂養時間[3]。專家建議盡早經口咽途徑喂哺初乳，可為早產兒提供免疫保護[4]。但早產兒尤其是ELBWI/VLBWI患兒存在吮吸、吞咽、呼吸不協調問題，不能進行早期經口喂養[5]。既往研究顯示給予早產兒舌下黏膜滴注初乳機械喂養可提高患兒免疫力，縮短患兒達到全胃腸道營養時間[6-7]，但是關于初乳舌下滴注的時機臨床還尚無統一標準，也無相關研究報道。因此，本研究納入75例早產ELBWI/VLBWI患兒，探討不同時間初乳舌下滴注的喂養效果，并與生理鹽水進行對照，旨在為臨床舌下黏膜滴注初乳治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取贛南醫學院第一附屬醫院于2020年4月—2021年12月出生并入住新生兒重癥監護病房(NICU)的ELBWI/VLBWI患兒75例為研究對象，將患兒按照隨機數字表法分為A組、B組、C組(對照組)，每組25例。早產兒納入標準：①ELBWI出生體重<1 000 g，VLBWI出生體重<1 500 g[8]；②胎齡<34周；③出生24 h內轉入NICU；④家屬對本研究知情同意。早產兒排除標準：①合并中樞神經系統感染、先天性遺傳代謝性疾病、嚴重先天性心臟疾病、腦室內出血、重度窒息患兒以及NEC等嚴重疾病患兒；②存在消化道畸形等胃腸道疾病患兒；③新生兒期各種外科手術治療患兒。母親納入標準：①母親在新生兒出生24 h內可提供初乳；②經過母乳喂養宣教，對本研究充分理解和配合，并簽署知情同意書者。母親排除標準：①母親有乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、艾滋病等母乳喂養禁忌證者；②合并活動性結核病等慢性感染性疾病者；③處于乳房或乳頭真菌感染、念珠菌感染以及乳腺炎等急性感染期者；④母親近半年內有血制品輸注史者；⑤有長期藥物治療史者。患兒或母親剔除標準：①家屬要求轉院、退出研究、放棄治療等；②研究過程中因各種原因無法提供母乳者；③研究過程中患兒發生死亡、腦出血等。3組患兒性別、胎齡、1 min阿氏(Apgar)評分、5 min Apgar評分等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組患兒一般資料比較

1.2 干預方法 3組患兒均給予靜脈營養支持、管飼喂養、保暖、預防感染等常規治療。A組在出生第2天～第6天給予舌下黏膜滴注初乳干預，每隔2 h 1次，每次0.2 mL，每天12次；B組在出生第2天～第6天給予舌下黏膜滴注初乳干預，每隔4 h 1次，每次0.2 mL，每天6次；C組在出生第2天～第6天給予舌下黏膜滴注生理鹽水干預，每隔2 h 1次，每次0.2 mL，每天12次。

告知患兒家屬患兒病情狀況，做好母乳喂養宣教。采集A組與B組患兒出生7 d內的母乳，每日采用消毒的吸奶器采集母乳并儲存于一次性母乳專用儲奶袋內，標注好采集的日期、時間、耐量、姓名等，冷藏送至新生兒科。從冰箱冷藏內取出奶袋，使用溫奶器復溫后進行初乳舌下滴注。初乳滴注方法：護士洗手消毒后戴上無菌手套，將患兒口腔分泌物清理后，確保其呼吸暢通，使用型號為1 mL的一次性注射器，去除注射器針頭后取0.2 mL母乳，將注射器沿患兒一側嘴角送入口中，在舌下緩慢推注母乳，時間控制在30 s左右，推注完成后，按摩口腔內，在推注過程中保持動作輕柔。C組生理鹽水滴注方法同母乳舌下滴注方法。

1.3 觀察指標 ①記錄患兒喂養狀況，包括完全經口進奶時間、完全腸道喂養時間、住院時間、完全無胃潴留時間以及恢復正常出生體重時間。②在患兒出生第1天及第6天分別采集氣道分泌物與尿液，使用酶聯免疫吸附試驗檢測氣道分泌物與尿液中的分泌型免疫球蛋白A(sIgA)和乳鐵蛋白(Lf)濃度。③記錄患兒并發癥發生情況，如NEC、喂養不耐受、VAP。

2 結果

2.1 喂養狀況 3組患兒喂養狀況比較差異有統計學意義(P<0.05)，A組完全經口進奶時間、完全腸道喂養時間、完全無胃潴留時間以及恢復正常出生體重時間均明顯短于B組和C組(P<0.05)，NICU住院時間明顯短于C組(P<0.05)，與B組比較差異無統計學意義(P>0.05)；B組各項喂養狀況指標均明顯優于C組(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組患兒喂養狀況比較 單位：d

2.2 免疫狀況 3組患兒出生第1天分泌物及尿液中的sIgA、Lf含量比較差異無統計學意義(P>0.05)，出生第6天，A組與B組均較出生第1天明顯提高(P<0.05)，且均高于同時期的C組(P<0.05)，但A組與B組出生第6天時氣道分泌物及尿液中的sIgA、Lf含量比較差異無統計學意義(P>0.05)，C組出生第1天與第6天氣道分泌物及尿液中的sIgA、Lf含量比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組患兒免疫狀況比較 單位：μg/mL

2.3 并發癥 3組患兒NEC、喂養不耐受以及VAP發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)，且A組明顯低于B組和C組(P<0.05)，B組低于C組(P<0.05)。見表4。

表4 3組患兒并發癥發生率比較 單位：例(%)

3 討論

3.1 早期應用舌下黏膜滴注初乳干預可改善ELBWI/VLBWI患兒喂養狀況 早產兒是一個極其脆弱的群體，尤其是ELBWI/VLBWI患兒，存在免疫功能低下情況，容易發生醫源性感染等其他嚴重并發癥導致患兒死亡[9-10]。在住院期間如何提高患兒免疫力、提高患兒體重及做好感染預防等是確保患兒生命安全的重要前提。初乳為產婦產后7 d內分泌的乳汁，富含有豐富的sIgA、Lf等多種保護劑[11]。研究顯示，ELBWI/VLBWI患兒存在腸道喂養延遲情況，通過口腔黏膜滴注初乳可明顯改善患兒喂養狀況[12-13]。本研究中給予A組早期(出生第1天)舌下黏膜滴注初乳干預，按照每隔2 h 1次的頻率，結果顯示A組完全經口進奶時間、完全腸道喂養時間、完全無胃潴留時間以及恢復正常出生體重時間均明顯短于B組和C組，且A組NICU住院時間也明顯短于C組，但與B組無顯著差異，B組各項喂養狀況指標時間也均明顯短于C組。提示早期應用舌下黏膜滴注初乳干預可改善ELBWI/VLBWI患兒喂養狀況，這與既往研究[14]相符，這可能是因為早期給予初乳干預，在口腔滴注過程中，初乳中富含的多種細胞因子通過口咽部黏膜直接吸收，可促進胃動素、胃泌素等分泌，促進腸道運動和吸收功能，避免胃內容物的潴留[15]，從而縮短完全經口進奶時間、完全腸道喂養時間、完全無胃潴留時間，并盡早恢復患兒正常出生體重。A組與B組NICU住院時間比較差異無統計學意義，可能是每隔2 h 1次喂養及每隔4 h 1次喂養對患兒NICU住院時間無明顯影響，也可能是本研究樣本量較少，存在偏差導致。

3.2 早期應用舌下黏膜滴注初乳干預可提高ELBWI/VLBWI患兒免疫功能 營養支持是決定早產兒存活率及生存質量的關鍵因素之一[16]。既往研究顯示，初乳中富含有豐富的sIgA、Lf，在經過口腔喂養后，乳汁可被口腔黏膜直接吸收，且可以經頸靜脈、上腔靜脈直接進入體循環，而不經過肝臟，因此可以避免首過效應，從而提高乳汁的生物利用度和患兒體液中相應的免疫因子水平[17]。本研究通過對患兒出生第1天和第6天時氣道分泌物及尿液中sIgA、Lf的檢測，結果顯示A組和B組出生第6天氣道分泌物及尿液中的sIgA、Lf含量均明顯高于出生第1天，且高于同時期的C組，但A組和B組出生第6天氣道分泌物及尿液中的sIgA、Lf含量相當，C組出生第1天與出生第6天氣道分泌物及尿液中的sIgA、Lf含量無明顯變化。提示早期應用舌下黏膜滴注初乳干預可顯著改善ELBWI/VLBWI患兒免疫功能，但與滴注頻率無關。分析原因為母乳中的sIgA、Lf通過舌下黏膜直接進入血液循環，隨著血液循環進入消化道、呼吸道以及泌尿系統等[18]，因此在氣道分泌物與尿液中可檢測到A組與B組患兒的sIgA、Lf高表達。

3.3 早期應用舌下黏膜滴注初乳干預可減少ELBWI/VLBWI患兒并發癥 由于ELBWI/VLBWI患兒出生較早，胃腸道功能發育不全，且消化酶分泌缺乏，胃腸激素分泌較少，可引起胃排空緩慢、神經功能紊亂等，容易出現喂養不耐受，同時呼吸機治療、腸外營養治療等醫療措施也會進一步加劇患兒喂養不耐受狀況[19]。NEC與VAP為早產兒常見的并發癥。本研究中A組的NEC、喂養不耐受以及VAP發生率分別為4.00%、8.00%、4.00%，均顯著低于B組的16.00%、20.00%、12.00%，與C組的32.00%、40.00%、32.00%，且B組低于C組。提示早期高頻率(每隔2 h 1次)給予舌下黏膜滴注初乳可降低ELBWI/VLBWI患兒NEC、喂養不耐受以及VAP發生率。分析其原因可能為：母乳中含有豐富的sIgA，具有抗感染、抗菌、免疫調節以及抗氧化等多種作用。初乳中的干擾素及其他細胞因子經過口腔黏膜吸收后可與相關淋巴組織系統產生交互作用，引起T細胞活化及全身擴散，激活身體各器官的免疫功能，發揮抗感染作用[20]；同時，初乳中含有的轉化因子-β、表皮生長因子等多種保護性生物因子、sIgA、Lf、寡糖等被口腔黏膜吸收進入胃腸道后，可促進腸道黏膜分化，從而產生抗感染作用及屏障保護作用等，形成保護性黏膜屏障[21]，對預防和減少NEC、VAP、喂養不耐受等的發生具有重要作用。

綜上所述，給予早產ELBWI/VLBWI患兒早期高頻率(每隔2 h 1次)初乳舌下黏膜滴注治療，相較于每隔4 h 滴注初乳1次及使用生理鹽水組，可明顯縮短患兒完全經口進奶時間、完全腸道喂養時間、完全無胃潴留時間以及恢復正常出生體重時間；早期每隔2 h 1次和每隔4 h 1次的初乳舌下黏膜滴注均可提高患兒免疫功能，但每隔2 h 1次頻率的初乳干預可明顯降低患兒NEC、喂養不耐受以及VAP發生率，建議盡早高頻率給予ELBWI/VLBWI患兒初乳舌下黏膜滴注。但本研究樣本量偏少，數據分析可能存在偏差，后期還應擴大樣本量進一步研究。