血清PCT、IL-13與AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后的相關性

覃英嬌,周向東,李琪,鐘有清,王杰,劉峰

氣道黏液高分泌是慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的病理學特征之一，主要由杯狀細胞增加、黏液清除減少所致[1]。當氣道黏液分泌增多后，會加重AECOPD患者氣道阻塞，進一步影響患者肺功能，增加患者病死風險[2]。因此，分析與AECOPD伴氣道黏液高分泌患者預后有關的指標，可為患者預后的評估、治療方案的制定提供參考。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是炎性反應的一種敏感指標，在多種細胞因子的調控中發揮重要作用，對呼吸系統感染診斷、預后評估具有一定價值[3]。白介素-13(interleukin-13，IL-13)是Th2型細胞因子之一，由樹突細胞、T細胞亞群產生，可誘導氣道杯狀細胞增生，引起氣道黏液高分泌[4]。結合PCT、IL-13的作用，推測可能與AECOPD伴氣道黏液高分泌患者預后有關。基于此，本研究分析血清PCT、IL-13與AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年4月—2021年3月海南醫學院附屬第一醫院收治的AECOPD伴氣道黏液高分泌患者153例作為研究對象，其中男99例，女54例，年齡48～70(60.51±4.81)歲；病程4～13(6.17±1.44)年；有吸煙史86例；合并癥：高血壓40例，糖尿病17例；咳嗽和咯痰評估問卷(CASA-Q)評分32～59(46.01±5.47)分。本研究經醫院倫理委員會審核通過(2018LL0129)，全部患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 納入標準：(1)AECOPD符合《內科學》[5]中診斷標準；(2)根據CASA-Q[6]判定為氣道黏液高分泌(CASA-Q評分<60分)。排除標準：(1)合并肺結核、肺癌、支氣管哮喘等其他呼吸系統疾病；(2)合并自身免疫系統疾病；(3)合并肺部真菌感染；(4)合并類風濕性關節炎、白塞病等結締組織疾病；(5)合并嚴重心腦血管疾病或肝腎功能不全；(6)近期內發生過消化道大出血或心肌梗死等嚴重疾病；(7)近期使用過糖皮質激素、抗生素或白三烯受體拮抗劑等藥物。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 基線資料收集：入院時收集患者基線資料，包括性別、年齡、COPD病程、吸煙史、合并癥(高血壓、糖尿病)、本次治療期間機械通氣情況；依據CASA-Q評分評估患者氣道黏液分泌情況，該問卷包括咳嗽癥狀與影響、咯痰癥狀與影響，共4個維度，總分0～100分，評分越低癥狀越重；該問卷克朗巴哈系數為0.872；使用肺功能儀測定患者用力肺活量(forced vital capa-city，FVC)、第1s用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 s，FEV1)，計算FEV1/FVC。

1.3.2 實驗室相關指標檢測：(1)入院當日采集患者動脈血2 ml，抗凝處理后，使用血氣分析儀(美國麥迪卡medica公司，型號EasyStat)測定動脈血pH、氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)。(2)入院當日或次日清晨，采集患者空腹靜脈血10 ml，其中3 ml使用血細胞分析儀(優利特公司，型號URIT-3081)測定白細胞計數(WBC)、中性粒細胞百分比(NEU)；另取2 ml血液，使用生化分析儀(DOTOP公司，型號DP-280)測定白蛋白(Alb)水平；另取5 ml血液，離心分離15 min，轉速3 000 r/min，半徑8 cm，使用酶聯免疫吸附法測定C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司；采用化學發光免疫法測定血清PCT、IL-13水平，試劑盒購自貝克曼庫爾特公司。

1.4 治療方法及預后評估 全部患者參照“慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版) ”[7]進行治療，包括氧療、機械通氣(依據患者病情使用)，予以抗菌藥物(根據患者藥敏試驗結果選擇)、激素(如潑尼松、甲潑尼龍等)、支氣管舒張劑(如β2受體激動劑、茶堿類藥物)等藥物治療。全部患者均通過門診、電話進行隨訪，每月1次，以病死作為研究終點事件，統計患者隨訪1年期間生存、病死情況。根據患者臨床預后分為病死組與存活組。

2 結 果

2.1 2組患者基線資料比較 全部患者接受1年隨訪，153例AECOPD伴氣道黏液高分泌患者1年內病死31例(20.26%)，存活122例(79.74%)。病死組患者COPD病程長于存活組，CASA-Q評分低于存活組，差異有統計學意義(P<0.01)；2組間性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、FVC、FEV1/FVC、機械通氣等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組實驗室相關指標比較 病死組患者初始PaCO2、TNF-α、PCT、IL-13水平高于存活組，Alb水平低于存活組，差異有統計學意義(P<0.01)，2組pH、PaO2、WBC、NEU、CRP比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 影響AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后的COX回歸分析 將AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后作為因變量(1=病死，0=存活)，將CASA-Q評分、PaCO2、Alb、TNF-α、PCT、IL-13作為自變量(均為連續變量)，經COX回歸分析顯示，初始CASA-Q評分、Alb水平高是AECOPD伴氣道黏液高分泌患者預后的保護因素，血清PCT、IL-13水平高為其危險因素(P<0.05)，見表3。

2.4 血清PCT、IL-13對AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后的預測價值 將初始血清PCT、IL-13作為檢驗變量，將AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后作為狀態變量(1=病死，0=存活)，繪制ROC曲線，結果顯示，血清PCT、IL-13單獨及聯合預測AECOPD伴氣道黏液高分泌患者病死風險的AUC分別為0.856、0.815和0.938均>0.80，具有一定的預測價值，見表4、圖1。

表1 存活組與病死組AECOPD患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between survival group and death group

表2 存活組與病死組AECOPD患者實驗室指標比較Tab.2 Comparison of laboratory parameters between the survival group and the death group

表3 AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后影響因素的COX回歸分析Tab.3 COX regression analysis of clinical prognostic factors in patients with AECOPD and airway mucus hypersecretion

表4 血清PCT、IL-13對AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后的預測價值Tab.4 The predictive value of serum PCT and IL-13 on clinical prognosis in patients with AECOPD and airway mucus hypersecretion

圖1 血清PCT、IL-13預測AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后的ROC曲線Fig.1 The ROC curve of serum PCT and IL-13 predicting the clinical prognosis of AECOPD patients with airway mucus hypersecretion

3 討 論

氣道黏液是由水分、蛋白質及黏蛋白等組成，對呼吸道具有清潔、防御作用，但受慢性炎性反應、蛋白酶失衡及氧化應激反應等影響，可引起氣道黏液高分泌，進一步加重AECOPD患者氣道阻塞，影響患者預后[8]。張明強等[9]研究發現，AECOPD患者1年內病死率高達18.63%。本研究中AECOPD 1年病死率為20.26%，高于上述研究，主要是由于伴有氣道黏液高分泌會加重AECOPD患者肺功能損傷，加重其病情程度，增加患者病死風險。因此，分析AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后有關的指標，可對患者預后的評估、早期的治療干預提供參考。

CASA-Q評分越低患者呼吸道黏液分泌越多，氣道阻塞程度越嚴重，且纖毛運動受影響越大，預后越差。PaCO2升高尤其是超過45 mmHg，提示患者存在CO2潴留，會增加患者腦脊液中氫離子濃度，減弱腦細胞的興奮性，進而影響腦皮質活動，導致患者出現嗜睡、昏迷，影響患者預后[10]。白蛋白是為機體運輸能量的載體，且對呼吸道黏膜上皮細胞具有防御、修復及再生能力；白蛋白水平降低不僅會影響AECOPD患者營養狀態，也會減弱呼吸道抵抗致病菌的能力，加重患者病情，影響患者預后[11]。TNF-α水平升高會促進多種炎性因子釋放，參與炎性反應引起的肺組織損傷，加重患者肺功能損害，增加AECOPD患者病死風險[12]。本研究經COX回歸分析顯示，2組PaCO2、TNF-α對AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后無影響，但兩者易受多種因素影響，如嚴重支氣管擴張、胸廓塌陷可引起PaCO2升高，營養攝入不足、慢性消耗可降低白蛋白水平，各種損傷、炎性感染可影響TNF-α表達。因此，仍需要尋找更為準確、敏感的指標評估AECOPD伴氣道黏液高分泌患者的臨床預后。

PCT是由116個氨基酸組成的蛋白質，主要由甲狀腺C細胞中降鈣素裂解產生，在機體發生感染后2～4 h內會大量釋放至血液，是感染的重要指標[13]。IL-13是由132個氨基酸組成的非糖基化蛋白，會破壞呼吸道表面液體層內鈉離子、氯離子平衡，加重氣道炎性反應，并引起氣道黏液高分泌[14]。結合PCT、IL-13的作用，推測二者可能與AECOPD伴氣道黏液高分泌患者預后有關。本研究發現，血清PCT、IL-13水平與AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后有關，且可作為患者預后的預測指標。分析原因在于，PCT水平升高提示機體感染程度更重，尤其是氣道黏液高分泌患者呼吸道內可能存在大量細菌繁殖，并釋放細胞內毒素，加重患者病情程度[15]。此外，PCT水平不受激素、免疫制劑的影響，且與TNF-α相比，其對AECOPD患者感染程度的評估敏感度、準確度更高。Liu等[16]研究發現，PCT水平與新冠肺炎住院患者病情程度呈正相關，且PCT升高的患者預后較差。本研究與上述研究結果一致。IL-13水平升高會通過信號傳導子和轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription，STAT)信號通路加速STAT6的磷酸化，促進二聚體形成并進入細胞核內，進而放大AECOPD患者免疫應答反應，影響氣道內水代謝，增加黏液的黏稠度，加重患者病情，甚至導致病死[17]。IL-13還能通過上調細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)，促進多種生長因子下游蛋白，增加氣道內黏蛋白合成，加重氣道的慢性炎性反應，進而影響患者的預后[18]。

繪制ROC曲線顯示，血清PCT、IL-13單獨及聯合預測AECOPD伴氣道黏液高分泌患者病死風險的AUC>0.80，具有一定的預測價值。因此，臨床應早期檢測AECOPD伴氣道黏液高分泌患者血清PCT、IL-13水平，針對二者水平異常升高的患者，采取相應的治療措施，如使用強效的抗生素、聯合2種及以上抗生素，降低PCT水平，積極控制患者感染程度；同時使用抗氧化劑醛糖還原酶抑制劑，降低IL-13水平，抑制IL-13引起的黏液分泌，有利于提高AECOPD伴氣道黏液高分泌患者的治療效果，降低患者病死風險。

綜上所述，血清PCT、IL-13水平與AECOPD伴氣道黏液高分泌患者臨床預后有關，臨床可早期檢測患者血清PCT、IL-13水平，以預測疾病預后，并針對二者的異常表達，采取相應的治療措施，有利于改善患者預后，降低病死風險。但本研究僅觀察了患者入院時血清PCT、IL-13水平，并未做動態分析；且本研究僅統計了患者1年內的短期預后，也未觀察1年內患者COPD急性發作次數、程度等指標，為本研究的不足之處，未來應在患者治療及隨訪期間動態監測血清PCT、IL-13，并延長患者隨訪時間，更深入分析二者與AECOPD伴氣道黏液高分泌患者預后的關系。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

覃英嬌：課題設計，論文撰寫；周向東、李琪：設計研究方案，試驗指導，論文修改；鐘有清：實施研究過程，資料搜集整理，試驗指導，論文修改；王杰：實施研究過程，資料整理；劉峰：進行統計學分析