糖化血清蛋白、血糖變異度與2型糖尿病合并干眼癥的相關性

黃麗,任佑凡,龍正勒,冉建川,劉蓉

糖尿病是全球導致發病和死亡的主要原因之一，2型糖尿病(T2DM)患者較非T2DM患者更容易患干眼病，干眼癥可引起眼部不適、疼痛、視力模糊、角膜潰瘍、淚膜穩定性下降，甚至失明[1-3]。已知糖尿病患者血糖控制不佳是引起干眼癥、視網膜病變、瞼板腺功能障礙等眼部并發癥的主要因素之一[4]。糖化血清蛋白(glycosylated serum protein，GSP)是血糖與血漿蛋白之間非酶促反應的產物，反映血漿中總糖基化血漿蛋白水平[5]。血糖變異度(glucose variability，GV)是糖代謝不穩定的標志，表現為頻繁高血糖和低血糖及總體血糖控制不穩定，與持續高血糖相比，GV的危害更大[6]。本研究檢測T2DM合并干眼癥患者GSP、GV水平，分析其與T2DM患者合并干眼癥的關系及鑒別干眼癥的價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年2月—2022年2月重慶大學附屬黔江醫院眼科診治的T2DM相關干眼癥患者117例(干眼癥組)和未發生干眼癥的T2DM患者52例(對照組)作為研究對象。干眼癥組T2DM病程長于對照組(P<0.01)，2組性別、年齡、體質量指數(BMI)、高血壓、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、T2DM家族史等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究獲得醫院倫理委員會批準(S-18309)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 干眼癥組病例選擇標準 (1)納入標準：①經臨床診斷為T2DM，符合“中國2型糖尿病防治指南(2017年版)”診斷標準[7]；②符合“干眼癥臨床診療專家共識(2013年) ”診斷標準[8]：主訴眼部干澀癥狀，非接觸式淚膜破裂時間(NIBUT)≤5 s或無眼表麻醉狀態下淚液分泌試驗(SchiemerⅠ試驗)≤5 mm/5 min；或有主觀癥狀，NIBUT >5 s～10 s，SchiemerⅠ試驗>5 mm/5 min～10 mm/5 min，同時角結膜熒光素染色陽性；③年齡18歲以上。(2)排除標準：①結膜炎、角膜炎；②眼外傷史或近3個月眼部手術史；③佩戴角膜接觸鏡；④免疫性疾病；⑤低蛋白血癥和白蛋白轉化異常、合并肝膽疾病、高膽紅素血癥、乳糜血標本。

表1 對照組和干眼癥組T2DM患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of T2DM patients between control group and dry eye syndrome group

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 干眼癥及視網膜病變程度檢測：采用國際標準眼表疾病指數(OSDI)[9]干眼自查問卷評分、NIBUT、SchiemerⅠ試驗評估患者干眼程度。(1)OSDI干眼自查問卷評分：所有患者入組后24 h內接受眼底、眼表檢查及干眼癥狀評估，OSDI從眼睛怕光刺眼、異物感、疼痛、視力模糊、視力波動、對生活和工作的影響(第6、7、8、9項)、遇風、干燥、過冷環境中眼部不適感(第10、11、12項)等共12項進行評價，每個項目0～4分，上述癥狀0分為從未有過，1分為偶爾，2分為50%時間，3分為大部分時間，4分為全部時間，滿分0～48分，分數越高表示干眼程度越重。(2)NIBUT：采用熒光素鈉眼科檢測試紙條前段圓形部分浸入患者下瞼結膜，囑緩慢眨眼3～4 次，計算自最后1 次瞬目至淚膜出現第1 個黑斑的時間。(3)SchiemerⅠ試驗：無眼球表面麻醉，采用40 mm×5 mm帶毫米刻度的淚液檢測濾紙置入眼下結膜囊中外1/3處，5 min后取出濾紙，記錄濾紙浸濕的長度。視網膜病變參考糖尿病視網膜病變國際臨床分級標準(2002年)[10]。

1.3.2 血清GSP、GV水平檢測：患者入組后24 h內采集外周靜脈血3 ml注入干燥試管，待血液凝固后取上層液離心留取血清，-80℃保存備檢。取血清樣本，采用ADVIA 2400全自動生化分析儀(德國西門子公司)檢測GSP水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。采用GOLD型動態血糖監測系統(美國Medtronic MiniMed公司)，于患者腹部皮下埋入式感應探頭，測量皮下組織間液葡萄糖水平，每5 min自動記錄1次，至少監測72 h，GV為72 h內測得全部血糖值的標準差占均值的百分比。

1.3.3 血糖、血脂水平檢測：取上述血清樣本，采用穩定倍加型血糖儀及其配套血糖試紙(美國強生公司)測量末梢血空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)，Variant Ⅱ Turbo血紅蛋白分析儀及其配套試劑(美國Bio-Rad公司)測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。UniCel DxI800全自動免疫分析系統(美國貝克曼庫爾特有限公司)測定外周血空腹胰島素(FINS)，ADVIA 2400全自動生化分析儀(德國西門子公司)檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

2 結 果

2.1 2組視網膜病變情況及干眼癥檢測值比較 干眼癥組OSDI評分高于對照組(P<0.01)，NIBUT、SchiemerⅠ試驗結果低于對照組(P<0.01)，而2組視網膜病變情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2 2組血清GSP、GV水平比較 干眼癥組血清GSP、GV水平高于對照組(P<0.01)，見表3。

2.3 2組血糖、血脂水平比較 干眼癥組HbA1c水平高于對照組(P<0.05)，2組FPG、2 hPG、FINS、TG、TC比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表2 對照組及干眼癥組視網膜病變情況、干眼癥檢測值比較Tab.2 Comparison of retinopathy and dry eye detection values between control group and dry eye group

表3 對照組及干眼癥組血清GSP、GV水平比較Tab.3 Comparison of serum GSP and GV levels between control group and dry eye group

2.4 血清GSP、GV與OSDI評分、NIBUT、SchiemerⅠ試驗結果相關性分析 干眼癥組患者血清GSP、GV水平與OSDI評分均呈顯著正相關(r=0.502、0.619，P均<0.001)，與NIBUT、SchiemerⅠ試驗結果均呈顯著負相關(r=-0.402、-0.506，P均<0.001)。

2.5 T2DM干眼癥發生的危險因素分析 以T2DM患者是否發生干眼癥為因變量(賦值：0=否，1=是)，T2DM病程、視網膜病變(賦值：0=否，1=是)、OSDI評分、NIBUT、SchiemerⅠ試驗、HbA1c、GSP、GV為自變量， Logistic回歸分析顯示，T2DM病程長、GSP高、GV高是T2DM患者發生干眼癥的危險因素(P<0.01)，見表5。

2.6 血清GSP、GV診斷T2DM相關干眼癥的價值分析 ROC曲線結果顯示，血清GSP、GV及二者聯合診斷T2DM相關干眼癥的AUC分別為0.713、0.824和0.948，聯合檢測大于GSP、GV各自單獨診斷(Z=5.709、3.612，P<0.001、0.005)，見表6、圖1。

3 討 論

干眼癥是一種由環境因素、感染、內源性壓力、抗原、遺傳等多種因素導致的眼表和淚腺功能障礙性疾病，世界范圍內發病率5%～34%[11]。糖尿病是引起干眼癥的主要危險因素之一，據統計社區T2DM干眼癥的發病率為17.5%～33.7%，隨著年齡增加和糖尿病病程延長，干眼癥發病率逐漸增加[12-13]。干眼癥可引起淺層點狀角膜病變、營養性潰瘍和持續性上皮缺損等角膜并發癥，還可導致視力缺陷、角膜瘢痕和穿孔及繼發性細菌感染[14]，嚴重影響患者日常生活和健康。長期高血糖可引起眼表細胞內葡萄糖含量增加，細胞內的葡萄糖通過還原反應生成山梨醇，山梨醇積聚可引起滲透壓增高和細胞水腫，喪失正常生理功能，導致淚腺結構和功能異常，淚液分泌量減少。同時眼表高血糖狀態可抑制結膜杯狀細胞增殖，引起淚膜成分改變和穩定性下降，淚膜破裂時間縮短。

表4 對照組及干眼癥組血糖、血脂水平比較Tab.4 Comparison of blood glucose and blood lipid levels between control group and dry eye group

表5 影響T2DM干眼癥發生的多因素Logistic回歸分析Tab.5 Multivariate logistic regression analysis on the incidence of dry eye in T2DM

表6 血清GSP、GV診斷T2DM相關干眼癥的價值比較Tab.6 The value of serum GSP and GV in the diagnosis of T2DM-related dry eye syndrome

圖1 血清GSP、GV診斷T2DM相關干眼癥的ROC曲線Fig.1 The ROC curve of serum GSP and GV in the diagnosis of T2DM-related dry eye

GSP與HbA1c均是反映過去1～3周血糖控制水平的指標，由于血清蛋白合成較血紅蛋白快，所以GSP反映血糖控制的效果較HbA1c更快，且不受臨時血糖濃度波動的影響。在妊娠糖尿病臨床診斷中，GSP的敏感度、特異度分別達0.890、0.968，優于HbA1c的0.859、0.953[15]。本研究發現，血清GSP水平增高與T2DM患者干眼癥的發生及干眼程度均密切相關。ROC分析GSP鑒別診斷T2DM患者干眼癥的曲線下面積為0.713，敏感度和特異度均達0.700以上，表明GSP可作為T2DM患者干眼癥的診斷輔助指標，對臨床早期了解T2DM患者眼表病變有重要的指導意義。但是GSP值易受外周循環血中蛋白濃度、膽紅素、乳糜和低分子物質的影響，尤其是對于合并低蛋白血癥和白蛋白轉化異常患者，檢測GSP可能并不能完全反映血糖控制水平，本研究將此類患者排除，以避免混雜因素干擾，但對合并上述疾病的T2DM患者，GSP是否能發揮鑒別作用尚不清楚，仍需進一步擴大樣本范圍加以證實。

GV是指血糖波動幅度、頻率及持續時間，監測GV可發現無癥狀的低血糖和高血糖事件，更直觀、精確地反映血糖控制水平，預測糖尿病慢性并發癥的發生。現有報道顯示，GV與糖尿病冠狀動脈疾病進展和斑塊易損性有關[16]，除了大血管并發癥外，GV也被證實在糖尿病腎病發生和發展過程中發揮重要作用[17]。Hsieh等[18]對T2DM患者隨訪8年，發現空腹血糖均值、標準差、GV與糖尿病視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫發展相關。本研究結果表明，GV增高是T2DM患者發生干眼癥的危險因素，GV水平越高，干眼程度越重。分析可能的機制為：GV過高，血糖波動幅度大，可導致線粒體活性氧的產生，進一步誘導氧化應激、炎性反應和內皮功能障礙[19]，引起角膜和結膜細胞凋亡和淚腺損傷。現有報道也顯示，糖尿病干眼患者淚液分泌減少，角膜上皮損傷與角膜氧化應激反應有關，氧化應激可引起角膜、結膜和淚腺的損傷[20]。ROC曲線分析GV鑒別診斷T2DM并發干眼癥的AUC達0.824，高于GSP，且敏感度和特異度均達0.800以上，說明GV在T2DM并發干眼癥方面具有更高的價值，當聯合GV、GSP 2項指標后診斷效能明顯提高，提示同時監測GV、GSP可能實現優勢互補，更有效地鑒別T2DM患者干眼癥的發生。

綜上，T2DM相關干眼癥患者GSP、GV水平增高，高GSP、GV與干眼癥的發生及嚴重程度均有關，GSP、GV有望成為T2DM相關干眼癥診斷的新型標志物。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

黃麗：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫;任佑凡：資料搜集整理，論文修改；龍正勤：提出研究思路；冉建川：分析試驗數據，論文審核;劉蓉：課題設計，進行統計學分析