基于數據挖掘的原發性膽汁性膽管炎中醫用藥規律研究

王哲睿，李文娟，王安安，張天嵩

上海市靜安區中醫醫院，上海200072

原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）曾名為原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis），以肝小葉匯管區淋巴細胞浸潤、膽管炎癥和破壞、血清抗線粒體抗體陽性為特征。有學者提出PBC是“上升”病理學模式，即淋巴細胞攻擊處于“下游”的膽管上皮細胞造成膽汁淤積，引起膽汁鹽介導的“上游”肝實質的毒性損傷，造成肝纖維化或肝硬化，最終導致肝衰竭。目前PBC一線治療方案只有熊去氧膽酸（UDCA），但仍有約30%～40%的患者對UDCA 不應答，二線用藥奧貝膽酸（OCA）因價格昂貴且會引起瘙癢等不良反應而未能在臨床推廣。免疫抑制劑布地奈德會增加門靜脈血栓形成風險，不適于肝硬化患者。中醫治療PBC 有相對成熟的經驗，能夠緩解患者臨床癥狀，延緩疾病進展。

中醫基于整體觀及個體化的辨證論治，對于PBC的病因病機及理法方藥有系統認識，醫家遣方用藥較為靈活。研究表明，中醫藥治療PBC能有效改善患者的癥狀體征、肝功能及相關免疫指標，配合UDCA治療PBC較單用西藥效果更佳。但已發表文獻多為個人經驗或小樣本臨床研究，缺乏對用藥規律的客觀探討。本研究運用頻次分析、關聯規則分析、聚類分析等量化研究方法對中醫治療PBC 的有效復方用藥規律進行數據挖掘，為PBC 臨床治療提供客觀的參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略

計算機檢索中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（VIP），以“原發性膽汁性肝硬化”或“原發性膽汁性膽管炎”和“中醫”等為檢索詞，檢索項為主題詞，檢索時間范圍為建庫至2022年1月25日，按時間倒序顯示相關臨床研究文獻并建立數據庫。應用NoteExpress 3.4.0.8878剔除重復文獻。

1.2 文獻篩選

1.2.1 納入標準

①研究對象符合《原發性膽汁性肝硬化（又名原發性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識（2015）》相關診斷標準；②臨床病例≥30例，單純中藥復方或配合西藥治療且治療組療效優于對照組，療效評價總有效率（中醫癥狀量化評分）≥70%或采用其他療效指標[如堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肝纖維化、肝彈力硬度等]經統計學方法證明有效的臨床研究。

1.2.2 排除標準

①合并其他疾病的文獻；②沒有明確的藥物組成的文獻；③研究生論文；④個案報道、綜述文章及動物實驗；⑤重復發表的文獻、同一方劑、不同方名但組成完全相同的方劑，僅以1篇計，取發表較早或論述較全面者。

1.3 數據庫建立及數據清洗

采用Excel2020建立中藥復方（加減用藥不錄入）及藥物數據庫，分別包含文獻、期刊、方名、證型、中藥、四氣五味、歸經等信息。根據2020年版《中華人民共和國藥典》中藥名稱進行規范化處理，并統一命名。如將白茯苓、云苓規范為茯苓等；功效有較大差異或習慣分開使用者分別錄入，如生地黃、熟地黃等。參照《中藥學》功效類別對藥物進行歸類。依據2020年版《中華人民共和國藥典》對中藥性味歸經進行統計。采用二分類量化處理每味中藥，按照“有＝1，無＝0”進行賦值。由雙人雙機分別錄入，完成后交叉核對，有差異處則根據參考文獻討論解決。

1.4 數據挖掘

對單味中藥使用頻率、性味歸經、功效類別進行頻次分析；采用SPSS Modeler 18.0對使用頻率≥10%的高頻藥物進行數據挖掘，采用Apriori 算法對中藥-中藥（藥物組合）進行關聯規則分析、網絡化展示；采用SPSS21.0對高頻藥物進行系統聚類分析，選擇R型聚類、Pearson相關、組間聯接方法，輸出樹形圖。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索到中醫藥治療PBC相關文獻2 512篇，其中SinoMed 620篇，CNKI 447篇，萬方數據972篇，VIP 443篇。根據納入及排除標準共篩選出文獻79篇，涉及方劑79首。文獻篩選流程見圖1。

圖1 中醫藥治療PBC文獻篩選流程

2.2 用藥頻次分析

將篩選出的PBC處方進行歸納，共涉及中藥151味，累計頻次870次。其中頻率≥10%的中藥共30味，累計600次。在全部處方中累計頻次最高的前5味中藥分別為白術（41 次，51.90%）、當歸（37 次，46.84%）、白芍（36 次，45.57%）、丹參（35 次，44.30%）、茵陳（34次，43.04%）。頻率≥10%的中藥見表1。

表1 79首治療PBC處方藥物頻次分布（頻率≥10%）

2.3 藥物功效類別分析

對頻率≥10%的30味中藥（總頻次600次）進行分類歸納，共涉及13類中藥。使用較多的前3類分別為活血化瘀藥（121 次，20.17%）、補氣藥（117 次，19.50%）、補血藥（73次，12.17%）。79首治療PBC處方中藥類別頻次分布見表2。

表2 79首治療PBC處方中藥類別頻次分布（頻率≥10%）

2.4 藥物性味歸經分析

對頻率≥10%的中藥性味歸經進行統計。藥物涉及6 種藥性，以微寒、平、溫為主，其次為寒、微溫、涼；若將微寒歸于寒，微溫歸于溫，則藥物“四氣”頻次依次為寒（46.67%）、溫（26.67%）、平（23.33%）、涼（3.33%），無熱性藥。藥物涉及6種藥味，其中以苦味（39.58%）為最，其次為甘（29.17%）、辛（22.92%）。藥物歸經以肝經（23.53%）、脾經（15.29%）為最，其次為心經（11.76%）、肺經（10.59%）、胃經（10.59%）、膽經（9.41%）。見表3～表5。

表3 79首治療PBC處方頻率≥10%的中藥藥性分布

表4 79首治療PBC處方頻率≥10%的中藥藥味分布

表5 79首治療PBC處方頻率≥10%的中藥歸經分布

2.5 高頻藥物關聯規則分析

使用SPSS Modeler 18.0 統計軟件對高頻藥物（頻率≥10%）進行關聯規則分析，運用Apriori 建模進一步挖掘不同中藥間的配伍關系。關聯規則的支持度和置信度分別代表該藥物組合的頻度和強度。設置支持度為20%、置信度為75%、最大前項數為5的條件挖掘出常用方劑中的潛在藥物組合，共計得到核心藥物組合22種。高頻藥物（頻率≥10%）關聯網絡化展示見圖2，22個核心藥物組合見表6。

圖2 79首治療PBC處方頻率≥10%的中藥網絡（支持度≥20%、置信度≥75%）

表6 79首治療PBC處方頻率≥10%中藥關聯規則（支持度≥20%、置信度≥75%）

2.6 高頻藥物系統聚類分析

對頻次≥10的23味中藥進行系統聚類分析，得出聚類樹狀圖（見圖3），共獲得5個聚類方（見表7）。

圖3 79首治療PBC處方頻次≥10的中藥系統聚類分析樹狀圖

表7 79首治療PBC處方頻次≥10的中藥聚類（相對距離≥15）

3 討論

從頻次分析可見，臨床治療PBC常用中藥以活血化瘀藥（丹參、郁金、川芎、桃仁、牛膝、莪術、紅花）、補氣藥（白術、黃芪、甘草、黨參）、補血藥（當歸、白芍）、補陰藥（鱉甲、枸杞子、女貞子、麥冬）等為主，活血化瘀為最，而其中如郁金、川芎、莪術又兼行氣解郁之效。常占杰教授將PBC分為膽管炎期（血虛肝郁型）、肝纖維化/肝硬化期（陰虛濕阻型）、肝硬化失代償期（脾虛水停型、陰虛瘀毒型），各期中醫證型與高頻藥物類別大致對應。研究發現，丹參能通過如MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）、Toll-like receptor（Toll樣受體）、PI3K/Akt（磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B）等信號通路調節炎性免疫應答、調控細胞凋亡和抑制肝纖維化；紅花提取物可通過保護線粒體功能發揮抗肝纖維化作用。

《諸病源候論》有“血瘀在內，則時時體熱而發黃”，故治療上常輔以茵陳、梔子、金錢草、黃芩、生地黃、赤芍等清熱、利濕、涼血藥物。施衛兵教授認為，本病病機責之于氣滯、瘀血、濕熱、本虛四點，治以疏肝解郁、活血化瘀、清熱利濕、滋養肝腎，常能收獲良效。PBC好發于中老年女性，《素問·上古天真論篇》有“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通”，PBC患者大多腎精（天癸）不足，《素問·陰陽應象大論篇》又有“腎生骨髓，髓生肝”，肝腎同源于精血，PBC患者大多肝腎陰虛，故用牛膝、女貞子、枸杞子等滋補肝腎藥物。有研究顯示，補益肝腎復方二至丸、活血化瘀復方失笑散及其組合均能不同程度干預膽汁淤積性肝纖維化的形成，合方作用優于單方，其機制可能與調控PAI-1 mRNA 表達有關。

高頻中藥藥性以寒（30.0%為微寒）為主，溫（20.0%為微溫）、平（23.33%）次之。而平性藥兼具寒、熱之性，配伍寒熱而趨從寒熱，且因其“和合調平”之性而不易致寒熱藥矯枉過正，調和佐使而達陰平陽秘。藥味以苦、甘、辛為主，甘味能補、能和、能緩，辛味能發散、行氣、活血，正應《素問·藏氣法時論篇》“肝苦急，急食甘而緩之；肝欲散，急食辛以散之，以辛補之，以酸瀉之”之論。苦味能瀉熱、燥濕、堅陰，契合PBC患者濕熱內蘊、肝腎陰虛之病因。濕易傷不足之陽，熱易耗本虛之陰，濕熱內蘊，脾胃運化失常，升降失司，肝膽疏泄失調，膽汁不循常道而溢于肌膚，發為黃疸。肝腎精血虧虛，陰虛陽亢，故見五心煩熱、潮熱盜汗等癥；陰虛動風或血熱內擾，故見皮膚瘙癢。用藥歸經以肝經、脾經為最，結合高頻藥物分析，多用白術、黨參、黃芪、茯苓等益氣健脾燥濕藥物。《金匱要略》有“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，指出治療應從調節整體臟腑關系出發，若見肝只知治肝，無異于自縛手腳。

中醫治療PBC組方常用藥物組合包括黃芪-茯苓-白術、茯苓-白芍-白術、甘草-郁金-柴胡等，均針對PBC肝郁脾虛、濕熱瘀阻。研究顯示，調肝理脾方（柴胡、黃芪、白芍、茯苓、白術、陳皮、姜黃、丹參、郁金）對PBC可能通過調控TGF-β1/Smads信號通路介導的FOXP3＋調節性T細胞的表達，減輕膽管上皮細胞損傷和改善肝纖維化程度。研究顯示，清肝利膽方（郁金、茵陳、柴胡、丹參、知母、赤芍、半夏、白術、甘草）配合非諾貝特可有效改善對UDCA應答不佳PBC患者的肝功能，提高應答率及減輕癥狀，可能與其能夠恢復Th1/Th2細胞因子平衡、減輕免疫反應有關。

由聚類后得到的5個組方可見，治療PBC總以疏肝健脾活血、滋陰清熱退黃為法。目前醫家對PBC的辨證論治不統一，尚缺乏對PBC中醫辨證論治的規范化指南或專家共識。常占杰教授認為，不論PBC是以早期瘙癢、乏力，還是中晚期黃疸、臌脹為臨床表現，其病因病機均與脾胃關系密切，應以四君子湯為基礎方健脾益氣。盧秉久教授主張臨床治療應著眼于濕、滯二邪，早期疏肝健脾開郁，中期行氣活血兼清熱化濕，晚期消瘕利水。張瑋提出本病瘀血貫穿始終，病因病機以濕熱、瘀血、肝郁、脾氣虛、肝氣虛、肝腎陰虛為主。

現代醫家多認為PBC病性屬本虛標實，病機為肝、脾、腎三臟功能失調，病理因素有濕、熱、瘀、虛等。本研究通過數據挖掘，從客觀上揭示中醫治療PBC的用藥規律，可發現潛在的配伍藥對，為臨床合理用藥提供理論依據，挖掘結果供臨床參考。