基于知識圖譜的中醫藥干預非酒精性脂肪性肝病研究現狀分析

錢斐，朱力立，朱丹，指導：薛博瑜

1.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029；2.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053；3.南京中醫藥大學，江蘇 南京210046

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種以肝細胞脂肪變性和血脂異常為特征的慢性代謝性疾病，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、相關肝硬化和肝細胞癌。目前，NAFLD已經成為世界性健康問題。流行病學數據顯示，全球NAFLD的發病率高達20%～30%。中醫學對NAFLD的病因病機、辨證施治、預后轉歸均有獨特理解，臨床效果顯著。近年來，中醫藥在干預NAFLD方面進行了大量研究，因此，對相關研究文獻進行歸納總結有助于研究者了解該領域研究情況。

知識圖譜分析是一種科學計量學領域的理論方法，通過多種科學分析方法有機結合，并利用可視化圖譜形象地展示學科的發展歷史、核心內容、前沿領域。可視化軟件CiteSpace和VOSviewer為該理論常用且影響力較高的分析工具。本研究對近20 年中醫藥干預NAFLD 文獻進行可視化分析，了解研究熱點及其發展趨勢，為相關臨床和實驗研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI），選擇“高級檢索”模式，在文獻分類“中醫學”“中藥學”“中西醫結合”學科目錄下，以“非酒精性脂肪性肝病”為主題詞進行檢索。檢索式：（SU=非酒精性脂肪性肝?。?。檢索時間范圍為2001年1月1日－2020年12月31日。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：①主題為非酒精性單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎；②中醫藥為主要干預措施治療NAFLD的臨床文獻，可合并其他干預措施；③中醫藥治療NAFLD的基礎研究，包括動物、細胞等為載體的文獻。

排除標準：①會議報告、新聞宣傳、科技成果、養生科普等文獻；②與主題明顯不相關文獻；③主題為“酒精性脂肪性肝病”“肝硬化”“肝癌”的文獻；④綜述類文獻，系統評價、Meta分析等循證醫學文獻；⑤重復發表文獻。

1.3 數據分析

將目標文獻按CiteSpace和VOSviewer所需參考文獻格式進行導出并轉碼，得到納入文獻數據庫。采用Citespace5.7.R4對發文作者、機構信息進行共現分析，對關鍵詞進行聚類分析、突現分析，設置Time Slicing（時間分區）為2001年1月－2020年12月，每1年為1個時間切片，Top N per slice（閾值）設置為50，Pruning（剪切方式）選擇Pathfinder 法。采用VOSviewer1.6.15軟件對關鍵詞進行共現分析，繪制共現圖譜。采用Excel2019統計發文年份、作者、機構等基本信息。

2 結果

2.1 年發文量

初檢獲得文獻3 641篇，經篩選，最終納入文獻2 452 篇。近20 年該領域發文量整體呈上升趨勢，2020年發文量略下降，可能與數據未完全更新有關，見圖1。

圖1 2001－2020年中醫藥干預NAFLD研究文獻發文情況

2.2 作者分布

近20年該領域發文較多的作者有張一昕、季光、曾志華、趙文霞、時昭紅等，發文量前12位的作者及所屬機構見表1。作者共現圖譜（見圖2）顯示，近20年該領域形成了5個相對穩定的學術團隊，分別為上海中醫藥大學的季光、柳濤團隊，云南中醫藥大學的武俊紫、陳文慧團隊，河北中醫學院的張一昕、韓雪團隊，重慶醫科大學曾志華團隊，湖北中醫藥大學的時昭紅團隊，其中武俊紫團隊與時昭紅團隊有合作，其他研究團隊相對獨立，各團隊之間合作相對松散，缺乏有效的學術交流。

圖2 2001－2020年中醫藥干預NAFLD研究文獻作者共現網絡

表1 2001－2020年中醫藥干預NAFLD研究文獻發文量前12位作者

2.3 研究機構

近20年該領域發文較多的機構有南京中醫藥大學、上海中醫藥大學、湖南中醫藥大學、天津中醫藥大學、山東中醫藥大學等，見表2。

表2 2001－2020年中醫藥干預NAFLD研究文獻發文量前10位研究機構

研究機構共現網絡（見圖3）顯示，各研究機構的二級單位及其附屬醫院之間合作較多，而跨院校、機構的合作產出相對較少。

圖3 2001－2020年中醫藥干預NAFLD研究文獻研究機構共現網絡

2.4 研究熱點

2.4.1 關鍵詞共現

關鍵詞共現圖譜見圖4。由圖可知，近20年中醫藥對NAFLD的研究范圍較廣泛，研究方式主要為中醫臨床研究、機制實驗研究。NAFLD常見合并肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征等。

圖4 2001－2020年中醫藥干預NAFLD研究文獻關鍵詞共現網絡

機制實驗研究多集中在胰島素抵抗、脂質代謝、氧化應激、內質網應激、自噬、網絡藥理學、代謝組學、腸道菌群等方面，具有較高中心性。聯結炎癥因子、動物模型等是近年來重要的新興研究方向。

中醫臨床研究主要包括病因病機、辨證分型、辨證論治、療效評價、名醫經驗等。在辨證分型方面，肝郁脾虛、痰瘀互結為常見證型，疏肝健脾、活血化瘀為常見治法。在具體治法方面，中藥單體和中藥復方研究較多，研究的中藥單體主要包括白藜蘆醇、姜黃素、人參皂苷、槲皮素、大黃素等，研究的中藥復方有茵陳蒿湯、柴胡疏肝散等。研究的中成藥主要包括降脂益肝沖劑、芪茵顆粒、膽寧片等。此外，亦可見電針、穴位埋線等治療手段方面的研究。

2.4.2 關鍵詞聚類

關鍵詞聚類網絡見圖5，得到21個聚類標簽，在聚類圖譜基礎上整理關鍵詞聚類標識詞，見表3。

表3 2001－2020年中醫藥干預NAFLD研究文獻關鍵詞聚類

圖5 2001－2020年中醫藥干預NAFLD研究文獻關鍵詞聚類網絡

分析聚類情況可知，近20年中醫藥干預NAFLD研究熱點主要有2類。①以中醫臨床療效為主要內容或評價指標的研究：#0中醫證型、#4臨床療效、#7辨證論治、#8中醫藥療法、#13臨床經驗、#15中藥療法、#18 消瘀化痰飲；②以機制研究為主要內容的研究：#1脂質代謝、#2血脂、#3甘油三酯、#5大鼠、#6姜黃素、#9氧化應激、#10實驗研究、#12脂聯素、#14瘦素、#16ALT、#17胰島素抵抗、#19 SOD、#20 TNF-α。

相關機制研究方面，“二次打擊”是NAFLD發病的經典假說，而NAFLD致病因素復雜，“二次打擊”學說逐漸被“多重打擊”理論替代。2010 年提出的“多重打擊”理論認為NAFLD是遺傳因素、腸道菌群、脂質代謝、氧化應激、炎癥反應等共同作用的結果，但胰島素抵抗依然是關鍵的“打擊”因素。根據聚類分析歸納現階段相關機制研究主要為6個方面內容：①胰島素抵抗。胰島素抵抗導致游離脂肪酸增加，脂質大量堆積，啟動肝細胞內氧化應激、內質網應激等多個環節并激活肝細胞內的炎癥級聯反應。②脂質代謝異常。脂肪組織不僅參與能量代謝，還可分泌各種激素、細胞因子、基質蛋白等活性因子從而影響NAFLD的發生和發展，如NAFLD脂肪組織分泌的脂聯素下降，而瘦素上升。③線粒體功能障礙。線粒體在NAFLD發生發展過程中起著核心作用，包括產生能量和活性氧，維持鈣穩態，調節細胞凋亡和脂質代謝。④氧化應激。長期氧化應激刺激肝臟，可能導致非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化。氧化應激被認為是導致肝臟損傷的最重要機制。產生的活性氧增加了對氧化磷酸化解偶聯和細胞膜的損傷，導致惡性循環，加重肝臟炎癥。⑤遺傳因素。通過對候選基因多態性的研究及全基因組關聯分析，發現許多基因的參與可能與NAFLD有關。目前發現與NAFLD關系最為密切的多態性基因包括PNPLA3、TM6SF2、GCKR和HSD17B13。⑥腸道微生物群。從胚胎發育過程中就可以發現腸道和肝臟之間有著不可分割的依賴關系。腸道菌群失調可誘發腸源性內毒素血癥、內源性乙醇的產生、短鏈脂肪酸的調節功能異常、膽汁酸代謝異常，從而導致NAFLD。

中醫藥干預NAFLD具有獨特優勢，相關機制研究主要包含中藥單體、單味中藥和中藥復方多靶點、多通路、多途徑、多層次阻止病情發展，可成為新藥研發的重要切入點。其療效機制可能為抑制炎癥、調節脂質生成、提高胰島素敏感性、修復線粒體功能障礙、促進變性肝細胞自噬和調節腸道微生物群等。PPAR-α、SREBP-1c、NF-κB、PI3K、SIRT、AMPK、p53 和Nrf2被認為是中藥干預NAFLD的重要分子靶點。

2.4.3 關鍵詞時區及突現

對關鍵詞共現網絡進行突現分析，得到高突現值關鍵詞，繪制關鍵詞聚類時區圖，可直觀展示研究前沿及演進趨勢，見圖6、圖7。

圖6 2001－2020年中醫藥干預NAFLD研究文獻關鍵詞時區

圖7 2001－2020年中醫藥干預NAFLD研究文獻前20位突現關鍵詞

近20年來中醫藥干預NAFLD的研究熱點出現了變化，2010年之前以臨床研究為主，主要為療效觀察，臨床生化指標的改善，最為突現的為中成藥，如降脂益肝沖劑、芪茵顆粒、保肝消脂顆粒，脂質過氧化、胰島素抵抗是作用機制的研究熱點。2010年之后發病機制及療效機制的研究更為深入，豐富了NAFLD發生和發展的內涵，最為突現的是炎癥因子、氧化應激、內質網應激、脂質代謝、自噬。研究主題多為網絡藥理學、代謝組學方面，并將研究方向的疾病譜擴展為合并病的研究，如肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征。結合關鍵詞時區圖，推測網絡藥理學、代謝組學、腸道菌群可能成為今后研究的潛在熱點。

3 討論

本研究對近20年中醫藥干預NAFLD研究文獻進行梳理，通過可視化方式直觀展示研究熱點及趨勢，為相關研究提供參考。

近20年該領域形成了5個相對獨立的學術研究團隊。季光、柳濤團隊開展研究較早，主要圍繞降脂顆粒、苓桂術甘湯、清肝活血方，通過動物實驗證實，降脂顆粒祛濕化痰、健脾活血多靶點、多通路治療機制。張一昕、韓雪團隊研究主要圍繞澤瀉湯、消瘀化痰方、脂肝泰膠囊，通過動物實驗開展相關研究。時昭紅團隊主要圍繞蔥白提取物、附子理中湯開展相關研究，并提出溫腎健脾治法，強調溫陽在本病治療中的重要作用。武俊紫、陳文慧團隊的研究藥物較分散，主要有銀杏內酯B、川陳皮素、決明子蒽醌苷。曾志華團隊進行針刺治療的研究，主要內容為NAFLD的針刺辨證治療及其機制。團隊之間雖各自研究方向不盡相同，側重點不一，但較大的研究團隊之間仍有合作，而其他規模較小的研究團隊相對獨立，團隊之間廣泛合作仍未大規模展開，有效的學術交流仍需進一步加強。

分析、聚類分析及突現分析得出，近年該領域研究較早期研究更加深入，認識更加完整。隨著微生物、分子生物學的發展，研究者不斷提出新的作用靶點和理論依據，并以新的技術方法進行研究，其中腸道菌群及代謝組學尤其受到重視。越來越多的研究表明，腸道微生物群是NAFLD發生發展的重要環境因素，腸道環境一旦被破壞，其機械、免疫、化學、生物屏障的破壞可進一步誘導肝臟脂肪變性、氧化應激、內質網應激，最終導致肝纖維化，從而推動NAFLD進展。代謝組學是通過對生物體內所有代謝物進行定性和定量分析，揭示生物體內已經發生的物質改變，其科學內涵與中醫整體觀具有高度一致性。中醫認為機體處于動態平衡的生理狀態，而疾病正是打破了這種動態平衡的物質狀態。代謝組學可以動態監測非平衡狀態下機體的物質變化，從而達到研究疾病本質的目的。將二者有機結合起來，可從生物代謝的角度認識中醫證候的本質和中醫藥治療NAFLD的理論依據。因此，代謝組學不僅可用于NAFLD診斷、發病機制、預后研究，更可用于判斷NAFLD不同中醫證型，從而實現精準和個體化治療。

筆者結合本研究結果及當前實際情況提出以下建議。臨床研究方面：①以中醫分型辨證為綱，西醫分期辨病為目，綱目并舉，分期辨病和分型辨證相結合，針對NAFLD不同時期、不同證候特點遣方用藥，以求更加客觀地把握NAFLD的發生發展規律，提高診斷和治療的準確性。②未病先防是中醫防治疾病的指導思想?！督饏T要略》：“上工治未病，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾?！币虼?，對相關的肝硬化和肝細胞癌的預防是中醫藥干預NAFLD的關鍵。我們可以通過臨床研究加強中醫藥對NAFLD的早期預防與治療，使非酒精性單純性脂肪肝逐漸消退或阻止其進一步向肝硬化和肝細胞癌等終末期肝病發展。③既往中醫臨床研究在診斷、治法、證候方面缺乏深入研究，辨證分型和療效結局指標缺乏統一的標準，多集中于臨床醫案和實踐經驗的總結，且治療周期較短，缺乏大樣本、多中心、長周期的高質量臨床研究及專業的統計分析。需要加強中醫證候診斷標準的研究，擴大樣本量，完善和規范辨證分型體系，促進NAFLD中醫診斷和治療規范化，并深入探討中藥單體、單味中藥、中藥復方的有效性和安全性。④既往團隊研究主題分散，缺乏合作，應加強跨機構、跨學科的合作研究，避免重復研究，提高研究質量，進行多學科的學術交叉。中醫藥干預NAFLD需要不同學科領域人員的共同參與，研究機構和研究團隊應加強合作，開展實用性研究，并與一線的臨床人員進行交流和碰撞，促進中醫藥干預NAFLD的發展。實驗研究方面：①對古籍記載的方劑或經臨床驗證的驗方，充分利用現代科學技術闡明其化學組成，從而尋找安全有效的治療方法。②在中藥單體療效和安全性確定的情況下，如白藜蘆醇、姜黃素、小檗堿、黃芩苷等，可嘗試改變其結構或開發新的劑量形式以改善其藥代動力學特性，從而提供更廣泛的臨床用藥。③將體外細胞模型與體內動物模型相結合，使二者相輔相成，共同促進發病機制和中醫藥防治的研究。④在后續研究中，可結合多種組學和網絡藥理學的研究方法，以腸道菌群和自噬為重點，進一步闡明中藥單體、單味中藥、中藥復方治療的分子機制和具體靶點。以上的臨床研究和實驗研究并非孤立，二者可以有效結合。目前實驗研究主要基于動物實驗探討中藥單體、單味中藥和中藥復方干預NAFLD的機制，而在人體微環境下中醫藥多靶點作用機制尚待進一步深入探討。因此，可結合中醫分型辨證和西醫分期辨病觀察中醫藥干預NAFLD的療效機制和作用靶點，進一步優化治療方案，指導臨床實踐。

綜上所述，本研究探討了近20年中醫藥干預NAFLD研究的歷史演進和熱點，統計得出國內出現多個活躍的研究團隊和研究機構，現代化科學技術的發展為研究者提供了多種手段，多途徑、多角度地確定作用靶點和理論依據，可為今后相關實驗研究及臨床工作提供思路。