影響安羅替尼對晚期非小細胞肺癌臨床療效的多因素分析

沈旦 陳澄 朱曄 曾大雄 黃建安 石建

在全球范圍內肺癌是常見的惡性腫瘤之一，預后并不理想[1]。自從1971年Jodah Folkman教授提出抗血管生成治療理論以來，該治療目前已成為抗腫瘤治療中一個很有前途的手段[2-3]。安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKIs)，可以作用于血管內皮生長因子(VEGF)，成纖維細胞生長因子(FGF)，血小板衍生生長因子(PDGF)的受體以及c-Kit等靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用[4-6]。ALTER0303的主要研究成果使安羅替尼在2018年首次被批準用于NSCLC的三線治療[7]，因安羅替尼對NSCLC三線之前治療的臨床療效影響因素的研究目前仍較少，故本研究通過回顧性分析經過安羅替尼治療的晚期NSCLC患者的臨床指標，探索影響安羅替尼臨床療效的因素。

資料與方法

一、研究對象

選取2019年1月1日—2021年4月30日于蘇州大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科治療的晚期NSCLC患者，入選標準：1)治療方案為安羅替尼單藥或安羅替尼聯合方案；2)Ⅲ/Ⅳ期無手術機會的NSCLC患者。排除標準：1)有嚴重肝腎功能或凝血功能異常。2)近期有不可控制的出血事件。3)使用安羅替尼后因嚴重不良反應被迫停藥的。4)不能遵照醫囑定期服藥及復查評估的患者。將符合標準的患者納入研究，隨訪記錄性別、年齡、吸煙史、病理類型、臨床分期、轉移情況、治療線數、PS評分、治療方案等資料。本研究通過醫院倫理委員會批準(倫理號：(2022)倫研批第090號)。

二、療效評價

患者至少完成1周期(12mg，每日1粒，連續口服2周，停用1周)的安羅替尼治療，采用胸部CT評估治療效果。參照RECIST 1.1版標準進行評價，分為4個等級：a.完全緩解(complete response，CR)所有目標病灶完全消失。b. 部分緩解(partial response，PR)：所有目標病灶的直徑總和低于基線≥30%。c. 疾病進展(progressive disease，PD)：所有目標病灶直徑之和較基線≥20%。d. 疾病穩定(stable disease，SD)：靶病灶減小或增加的程度既未達到PR，也未達到PD。

療效評價：主要評估DCR和PFS。DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。PFS定義為患者當天首次服用安羅替尼到出現腫瘤進展的時間。

三、統計學分析

采用SPSS 25.0進行數據分析，借助Graphpad prism 8.0作圖。對相關影響因素分別進行單因素分析、多因素Logistic回歸模型分析、Cox比例風險模型分析，采用Kaplan-Meier法制作生存曲線，用Log-rank檢驗生存曲線差異。P<0.05表示差異具有統計學差異。

結 果

一、研究對象的特點

截止至2021年4月30日，共收集使用了安羅替尼的NSCLC患者141例，36例因未再返院復查，無法評估療效故剔除，105例納入本研究，臨床特征如下(見表1)。

表1 患者臨床特征

二、DCR及影響因素分析

所有105例患者中，有85例患者達到疾病控制，總DCR為81.0%，其中單藥使用安羅替尼的DCR為56.8%，安羅替尼聯合治療的DCR為94.1%。

將可能影響DCR的因子進行單因素分析(表2)，結果提示，肝臟轉移、心包轉移、聯合用藥、PS評分可能為DCR的獨立影響因子，將其納入Logistic回歸模型分析提示：聯合用藥為提高DCR的獨立保護因素，PS評分2分以上、心包轉移為DCR的獨立危險因素，肝臟轉移不能做為DCR的獨立影響因子(表3)。

表2 DCR的單因素分析

表3 多因素Logistic回歸模型分析DCR

三、PFS及影響因素分析

所有105例患者中，中位PFS時間為12.2月(95%CI：9.99～13.52)，PS評分0～1分患者為13.87月(95%CI：12.00～15.73)，PS評分2分以上為2.83月(95%CI：1.59～4.06)，聯合用藥患者中位PFS時間14.41月(95%CI：12.39～16.43)，單藥使用為5.35月(95%CI：3.73～6.96)。采用Cox比例風險模型探索影響安羅替尼PFS的因素，結果發現：PS評分和是否聯合用藥與安羅替尼的PFS相關，結果有統計學差異，而未發現其它因素與安羅替尼的PFS相關(見表4)。

表4 Cox比例風險模型分析安羅替尼PFS

以KaPlan-Meier法做生存分析，PS評分0～1分患者中位PFS時間較PS評分2分以上明顯延長，結果有統計學差異(χ2=51.194，P<0.001)。安羅替尼聯合用藥患者中位PFS時間高于單藥使用，結果有統計學差異(χ2=27.619，P<0.001)(見圖1)。

圖1 安羅替尼的PFS

四、安羅替尼聯合用藥的DCR和PFS時間

在聯合用藥的患者中，有35位患者聯合使用了化療方案，DCR為94.3%，中位PFS時間為11.06(95%CI：8.76～13.36)月，25位患者聯合使用了免疫治療，DCR為96%，中位PFS時間為14.77(95%CI：11.88～17.65)月，16位患者聯合使用了靶向治療，DCR為93.8%，6位患者同時聯合使用了化療及免疫治療方案，DCR為83.3%，因后兩組患者大多尚未進展，故暫時無法得出其準確的中位PFS時間(見圖2)。

圖2 安羅替尼不同聯合用藥方案的中位PFS時間

討 論

近年來隨著肺癌靶向和免疫治療的廣泛使用，部分患者取得了良好的療效，然而，隨著時間的推移，繼發耐藥及不良反應日益突出。安羅替尼作為一個小分子多靶點TKi，臨床上使用越來越多。

本研究顯示，安羅替尼對晚期肺癌具有較好的DCR，81.0%的患者在使用安羅替尼后疾病可以得到控制，特別是聯合用藥后，患者的DCR可以達到94.1%。而即使是單藥使用安羅替尼，DCR也可達到56.8%，這一結果與ALTER0303的結果相仿[7]，且安羅替尼本身為口服制劑，服用方便，這使得很多中晚期不愿意進行或無法耐受放化療的患者有了新的藥物選擇。心包轉移為患者DCR的獨立危險因素，但由于本研究中，心包轉移患者僅5例，這一結論尚需大樣本資料進一步證實。本研究發現，影響安羅替尼DCR和PFS的因素僅與患者PS評分和是否與其它藥物聯合使用有關，與患者性別、年齡、吸煙史、肺癌病理類型、除心包以外的其他轉移部位、幾線使用并無相關性，且本研究中無一線使用安羅替尼的患者，故是否一線二線使用安羅替尼，目前并沒有明顯的證據支持。

值得一提的是，除了心包轉移外，其它部位的轉移均既不影響患者安羅替尼治療的DCR，也不影響PFS，特別是對于顱內轉移患者。既往都認為肺癌一旦出現顱內轉移，將大大降低患者的生活質量和生存期，而在本研究中，顱內轉移患者的DCR和PFS，并沒有統計學差異，說明對于顱內轉移患者，安羅替尼同樣有良好的療效。Jiang等納入437例出現顱內轉移的NSCLC患者發現，與安慰劑組相比，安羅替尼組患者有更長的無顱內病灶進展時間[8]。

本研究發現安羅替尼聯合用藥后，無論是DCR還是中位PFS時間均遠高于單藥使用。本研究中，安羅替尼的聯合治療模式包括聯合化療(35例)、聯合免疫治療(25例)、聯合靶向治療(16例)和同時聯合化療及免疫治療(6例)，DCR分別為94.3%，96%，93.8%，83.3%。目前有關安羅替尼聯合治療療效的研究大多為探索性研究，鑒于貝伐珠單抗[9]和雷莫蘆單抗[10]聯合化療對NSCLC患者療效優于單純化療，安羅替尼早期聯合化療的療效同樣值得期待。RELAY研究發現，雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼治療初治EGFR突變的晚期NSCLC的PFS時間，顯著高于厄洛替尼單藥治療[11]。最近兩項研究評估了安羅替尼聯合程序性死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)單抗治療晚期NSCLC的安全性和有效性，均顯示這種治療方案具有良好的耐受性和抗腫瘤活性[12-13]。不僅安羅替尼，其他抗血管生成藥物，如重組人血管內皮抑素[14]、阿帕替尼[15]等藥物，在晚期肺癌的治療中，同樣取得了不錯的效果，提示在晚期肺癌的治療中，聯合抗血管生成藥物，或許可以成為一個不錯的選擇。

本研究初步探索了影響安羅替尼療效的臨床因素，由于所收集的患者均來自于臨床真實世界，患者返院復查時間控制不嚴格，PFS時間或許有少許偏差。另外直至本研究終點時，大多患者仍然存活，故目前無法評估總生存時間(overall survival，OS)。未來仍需收集更大的樣本量，觀察更長的時間以探索安羅替尼治療晚期NSCLC的最佳治療策略。