達格列凈對老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血糖、血脂及頸動脈內膜中層厚度的影響

葉啟寶 王國娟 陳望 李穎 張倩倩 陳麗

(安徽醫科大學第三附屬醫院 合肥市第一人民醫院濱湖院區內分泌科，安徽 合肥 230061)

2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種以脂質代謝異常為基礎的以高酮脂為特征的病理性代謝疾病。與單發 T2DM或NAFLD 患者相比，T2DM合并NAFLD的致病因素和病理過程更為復雜。以往研究表明，50%的T2DM患者患有NAFLD，而肥胖糖尿病患者NAFLD的發生率高達100%〔1～2〕。越來越多的證據表明，T2DM患者發生NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和肝細胞癌(HCC)的風險特別高，HCC 是進行性纖維化肝病的主要生命限制因素，主要由慢性病毒感染、酗酒和NAFLD引起〔3，4〕。目前可用的抗糖尿病藥物已被開發用于針對T2DM中涉及的一種或多種潛在缺陷或過程，一般來說，T2DM患者的血糖控制很差，只有大約一半的患者通過目前的治療方案達到血糖目標〔4〕。然而，即使在血糖控制良好的患者中，T2DM 的發展性也意味著大多數患者最終將需要多種抗糖尿病藥物來控制疾病，因此，該領域仍然需要開發新藥。本文擬分析達格列凈治療T2DM合并NAFLD的臨床療效及其對體重、血糖、血壓、血脂及頸動脈內膜中層厚度(CIMT)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取安徽醫科大學第三附屬醫院2019年1月至2021年3月收治的120例T2DM合并NAFLD患者，按隨機數字表法分為達格列凈組和對照組。達格列凈組60例，男38例，女22例，年齡61～81歲，平均(70.98±6.49)歲，病程1～14年，平均(7.17±3.18)年，平均體重指數(BMI，27.28±2.44)kg/m2；對照組60例，男37例，女23例，年齡60～79歲，平均(71.35±5.61)歲，病程2～13年，平均(7.05±3.60)年，平均BMI(27.77±2.32)kg/m2。兩組一般臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本醫院倫理委員會批準，全部患者簽署知情同意書。

1.2診斷標準 參考《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》〔5〕和《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》〔6〕中關于T2DM、NAFLD相關診斷標準。三多一少：多飲、多食、多尿、體重下降；空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L；糖化血紅蛋白≥6.5%；肝區有彌漫性點狀高回聲；肝內管道結構顯示不清楚；肝臟輕度或中度腫大且前緣變鈍；肝內血管走向正常，但血流信號減少或顯示不易；肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清楚或不完整。納入標準：①無長期飲酒史者；②臨床資料完整且依從性較好者；③愿意接受本治療方案，自愿簽署知情同意書。排除標準:①其他類型糖尿病者；②過敏體質及對本研究所用藥物過敏者；③有自身免疫性疾病或重大器官功能紊亂者；④有精神類疾病不能正常溝通者；⑤有其他類型肝病者，如酒精性肝病等。脫落與剔除標準:①治療途中失訪和主動退出實驗者；②出現嚴重的副作用或癥狀嚴重惡化者。

1.3治療方法 所有患者給予飲食和運動指導，采用常規降糖方案治療。達格列凈組在原有降糖方案基礎上聯用達格列凈(國藥準字HJ20170117，阿斯利康制藥有限公司，規格：10 mg)，10 mg/次，1次/d，如血糖控制不達標，則加用胰島素；對照組在原有降糖方案調整或加用胰島素，合并高血壓的患者予降壓治療。兩組均連續治療24 w。

1.4BMI、血壓、血糖檢測 分別于治療前后觀察并記錄所有患者體重、身高，計算BMI；使用血壓計測量所有患者晨起空腹排尿后舒張壓和收縮壓；采用血糖檢測儀測量患者空腹血糖。

1.5血脂水平 分別于治療開始前1 d和治療完成后1 d清晨空腹采取患者靜脈血3 ml，室溫靜置約0.5 h后離心，3 000 r/min離心10 min，離心半徑144 mm，然后收集上清液，于-70℃冷凍保存待測。采用全自動生化分析儀(美國西門子醫學診斷股份有限公司，型號：ADVIA Chemistry XPT)檢測患者總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.6腎功能和CIMT 分別于治療開始前1 d和治療完成后1 d清晨空腹采取患者靜脈血3 ml，方法同上，采用全自動生化分析儀(美國西門子醫學診斷股份有限公司，型號：ADVIA Chemistry XPT)檢測患者尿酸、肌酐水平，收集患者晨尿，測定尿白蛋白/肌酐(UACR)、并計算腎小球濾過率(eGFR)；采用多普勒彩色超聲診斷儀〔通用電氣醫療系統貿易發展(上海)有限公司，美國，型號：VOLUSON S10〕測量并記錄治療前后CIMT。

1.7不良反應 觀察并記錄患者出現的不良反應，如生殖系統感染、泌尿系統感染、乏力、低血糖、頭痛、胃腸道反應等。

1.8療效判定標準 顯效：患者大部分臨床癥狀均消失，影像學顯示脂肪肝基本恢復正常，其他指標基本恢復正常；有效：患者臨床癥狀有所緩解，影像學顯示脂肪肝有所改善，其他指標部分恢復正常；無效：患者臨床癥狀未明顯改善或有加重趨勢，影像學顯示脂肪肝未改變或加重。總有效率=〔(顯效例數+有效例數)/總例數〕×100%。

1.9統計學方法 采用SPSS26.0統計軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 達格列凈組總有效率(95.00%；顯效41例、有效16例、無效3例)顯著高于對照組(81.67%;顯效27例、有效22例、無效11例，χ2=5.175,P=0.023)。

2.2兩組治療前后BMI、血壓、血糖水平比較 治療前兩組BMI、血壓、血糖水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組均顯著降低，且達格列凈組顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后BMI、血壓、血糖水平比較

2.3兩組治療前后血脂水平比較 治療前兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C水平差異無統計學意義，治療后兩組TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，且達格列凈組顯著低于對照組；兩組HDL-C水平顯著上升，且達格列凈組顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4兩組治療前后腎功能和CIMT比較 治療前兩組UACR、eGFR、CIMT差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組eGFR明顯上升，且達格列凈組顯著高于對照組(P<0.05)；UACR、CIMT明顯下降，且達格列凈組顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后血脂水平比較

表3 兩組治療前后腎功能和CIMT比較

2.5兩組不良反應比較 達格列凈組出現泌尿系感染1例，尿頻尿急癥狀可耐受，予以多飲水后緩解；乏力1例、低血糖1例、胃腸道反應1例。對照組出現乏力5例、低血糖6例、胃腸道反應6例，兩組不良反應發生率(6.67% vs 28.33%)差異顯著(χ2=9.755,P=0.002)。

3 討 論

T2DM的病理生理學復雜且多方面，是糖尿病的主要類型，已成為醫療資源有限的沉重負擔〔7〕。T2DM的核心缺陷包括定量和定性的β細胞功能障礙、外周骨骼肌胰島素抵抗、肝臟中葡萄糖生成升高及存在肥胖時脂肪分解增加〔8〕。然而，人們越來越接受其他已知機制，包括胰高血糖素增加、腸促胰島素作用降低、腎臟中葡萄糖重吸收增加和一些神經遞質功能障礙等，也與T2DM 的病理生理學有關。NAFLD是最常見的肝臟疾病，其特點是肝臟TG積累和胰島素抵抗〔9,10〕。NAFLD可分為原發性和繼發性兩類，營養過剩引起的代謝綜合征相關性脂肪肝和隱源性脂肪肝屬于原發性NAFLD的范疇；由營養不良、全胃腸外營養、藥物/環境和工業中毒引起的脂肪肝屬于繼發性NAFLD。隨著肥胖和糖尿病的增加，NAFLD的發病率預計將在全球范圍內增加〔11〕，因此尋找治療T2MD合并NAFLD療效較好的藥物具有重大意義。達格列凈是一種高效、可逆和選擇性的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)2抑制劑，在全球范圍內用于治療T2DM，達格列凈作為單一療法與其他抗高血糖藥物的聯合療法為患者提供了有效血糖控制并降低了體重和血壓〔12〕。SGLT2抑制劑是一類相對較新的抗糖藥物，用于治療T2DM，這類藥物通過抑制位于近曲小管中的高容量葡萄糖轉運蛋白 SGLT2來減少腎臟對葡萄糖的重吸收并促進其在尿液中的排泄，從而降低葡萄糖水平，而與胰島素作用無關〔13〕。SGLT2抑制劑的獨特作用機制補充了其他類別抗糖藥物的不足，且可以聯合治療。

達格列凈增加了尿液中排出的葡萄糖量，并改善了患者空腹血糖水平，服用達格列凈后出現葡萄糖尿，在24 h給藥間隔期間持續，并在整個治療過程中保持。在患者中達格列凈誘導的葡萄糖尿與熱量損失和體重適度減少有關，使用達格列凈后體重減少，這可能是由于能量攝入增加等代償機制。使用達格列凈后血壓也有適度下降，這可能是由于藥物的利尿/利鈉特性導致循環容量減少所致〔14〕。本研究結果顯示達格列凈治療T2DM合并NAFLD療效較好，保證預后，能有效控制患者血糖及血壓，減少患者體重，降低肥胖發生，與劉林等〔15〕、甄霞等〔16〕研究結果相似。NAFLD是一種肝臟疾病，可從肝脂肪變性發展為脂肪性肝炎，甚至肝硬化和HCC。從組織病理學的角度來看，其特征是肝細胞中大泡脂肪的過量儲存，這些大泡儲存由在肝臟中積累的TG組成，該過程可能導致某些個體出現炎癥反應，導致脂肪性肝炎，導致纖維化，最后導致肝硬化〔17～19〕。本研究結果發現達格列凈治療能有效改善患者體內血脂代謝，患者脂肪肝程度得到緩解，從而延緩疾病發展，提高患者生存期，與高芳芳等〔20〕、聶燕等〔21〕研究結果相似。腎臟在人體葡萄糖調節中起主要作用，在正常情況下，超過99%的被腎小球過濾的葡萄糖在近端小管中被重吸收，因此幾乎沒有葡萄糖從尿液中排出。腎臟葡萄糖重吸收是通過 SGLT 蛋白轉運蛋白家族的作用實現，主要是SGLT1和 SGLT2。這些蛋白質通過近端小管上皮細胞的膜轉運葡萄糖，該過程涉及鈉轉運，由小管和細胞之間的鈉梯度促進，支持葡萄糖的二次主動共轉運，然后，葡萄糖主要通過葡萄糖轉運蛋白(GLUT)2被動擴散到細胞間隙〔22〕。達格列凈作為SGLT2抑制劑，可誘導糖尿、降低葡萄糖毒性并改善胰島素敏感性和β細胞功能。本研究結果提示達格列凈可能有除降糖以外的保護腎功能作用。糖尿病患者與動脈粥樣硬化(AS)有密切相關性，而AS是發生冠心病的主要發病機制之一。CIMT可作為反映早期AS的指標，與T2DM患者冠狀動脈粥樣病變范圍、嚴重程度密切相關，同時還可以預測心血管事件發生〔23〕。本研究結果也提示達格列凈可以降低T2DM患者的CIMT，進而降低發生冠心病的風險。

綜上，達格列凈治療老年T2DM合并NAFLD的療效更好，能有效改善NAFLD患者肝臟脂肪含量，降低體重，保護患者的腎功能，能有效降低并控制血糖、血壓，降低T2DM患者CIMT，為預防冠心病提供依據，進而提高患者生活質量，且安全性高。