小半夏湯加味聯合格拉司瓊防治阿片類藥物引起癌痛患者惡心、嘔吐的臨床觀察

郭環宇 陳卓 李眾 于蕾 景年財

(吉林省腫瘤醫院中西醫結合科，吉林 長春 130012)

癌性疼痛是癌癥患者常見的主要臨床癥狀之一，是指在惡性腫瘤的發生、發展過程中出現的疼痛，也是大多數腫瘤晚期患者主要痛苦的癥狀之一，嚴重的影響患者的生活質量。阿片類藥物作為世界衛生組織(WHO)三階梯止痛治療中的藥物，是目前全世界使用量最大的強效鎮痛劑，按劑量用藥可以緩解患者的痛苦，但同時也存在一些明顯副作用，主要包括：惡心、嘔吐，頭暈，嗜睡，尿潴留，胃部不適等。其中，阿片類藥物所致惡心嘔吐為最常見的副反應，常常導致病人無法耐受副反應而降低藥量甚至中斷治療。因此在臨床中應用合理的止嘔方案，為癌痛的輔助治療發掘新的治療方法，預防惡心嘔吐癥狀的出現，在一定程度上可為腫瘤姑息治療增加有效的治療方法，減輕患者病痛。祖國醫學在嘔吐的治療上有著豐富的臨床經驗和優勢，在臨床治療中與西藥聯合可以達到增效減毒的作用。本研究旨在觀察小半夏湯加味聯合格拉司瓊防治阿片類藥物所致的惡心、嘔吐的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年11月至2021年6月在吉林省腫瘤醫院中西醫結合科符合標準的確診為中、重度癌痛，應用阿片類鎮痛藥出現惡心嘔吐的80例腫瘤患者。入組標準：經細胞學和(或)組織病理學證實為惡性腫瘤患者，均有疼痛主訴〔疼痛數字評分法(NRS)≥4分〕；意識清楚，能正確評價疼痛程度；可以口服藥物；無心肝腎、血液系統等嚴重疾病；預計生存期大于1個月。疼痛患者隨機分為治療組及對照組各40例。治療組為小半夏湯加味聯合格拉司瓊及阿片類藥物(包括嗎啡即釋片、緩釋片，羥考酮緩釋片)止痛治療。對照組為格拉司瓊及阿片類藥物止痛治療。治療組40例，其中26例，女14例；年齡49～72歲，平均(63.25±4.02)歲。對照組男25例，女15例；年齡48～71歲，平均(61.23±3.89)歲。兩組年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組予以常規格拉司瓊止吐方案 (批號：國藥準字H20050279；廠家：山東羅欣藥業集團股份有限公司)治療，每次3 mg，日用1次，每個療程7 d，靜脈滴注。治療組采用在對照組的基礎上聯合應用小半夏湯加味，方藥組成如下(免煎顆粒)：姜半夏15 g，生姜15 g，連翹30 g，枳實15 g，大黃10 g。服用方法：上藥混勻，每日1劑，分2次開水溶解后口服。于應用阿片類藥物前2 h開始口服，分別于每日早、晚飯后溫服，連續服藥7 d，治療期間禁食辛辣刺激之物及生冷海鮮等。兩組療程均為1 w。本實驗兩組患者均接受1 w的臨床治療，將臨床各指標詳細準確記錄。

1.3療效評價標準 嗎啡惡心、嘔吐副反應以美國國立癌癥研究所通用毒性標準(NCI-CTC)毒性標準分級進行評價。惡心程度分級：0度：無惡心；Ⅰ度：可進食，食量正常；Ⅱ度：食量明顯下降，但可進食；Ⅲ度：不能進食。嘔吐程度分級：0度：無嘔吐；Ⅰ度：24 h內1次；Ⅱ度：24 h內2～5次；Ⅲ度：24 h內6～10次；Ⅳ度：24 h內>10次或需輸液。治療后僅發生0～Ⅰ度毒副反應為有效，發生Ⅱ～Ⅳ度毒副反應為無效。每例患者以發生最重一次毒性反應為標準。NRS：0分無痛；1～3分輕度疼痛(疼痛不影響睡眠)；4～6分中度疼痛；7～9分重度疼痛(不能入睡或者睡眠中痛醒)；10分劇痛。治療前后卡氏功能狀態(KPS)評分〔1〕，KPS評分標準：正常，無癥狀和體征為100分；能進行正常活動，有輕微癥狀和體征為90分；勉強進行正常活動，有一些癥狀或體征為80分；生活能自理，但不能維持正常生活和工作為70分；生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助為60分；常需要人照料為50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助為40分；生活嚴重不能自理為30分；病重，需要住院和積極的支持治療為20分；重危，臨近死亡為10分；死亡為0分。兩組治療前后采用KPS評分評價患者功能狀態，總分為100分，評分越高患者健康狀態越好。

1.4統計學處理 采用SPSS24.0軟件進行χ2、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療后惡心分級評價 治療組和對照組控制惡心有效率〔29例(72.5%)，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分別為13、16、9、2例；21例(52.5%)，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分別為6、15、12、7例〕差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2兩組治療后嘔吐分級評價 治療組和對照組控制嘔吐有效率〔31例(77.5%)，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度分別為14、17、6、2、1例；23例(57.5%)，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度分別為9、14、10、4、3例〕差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3治療前后兩組NRS評分的變化 治療后兩組NRS評分有所下降，患者疼痛狀況有所緩解，但治療組評分顯示在緩解疼痛上。見表1。

2.4治療前后兩組KPS評分 治療后，治療組KPS評分較治療前明顯上升且治療組明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后NRS、KPS評分比較分)

2.5安全性觀察 治療組未出現可疑與小半夏湯相關的不良反應，安全性良好。

3 討 論

癌性疼痛是指惡性腫瘤發生、發展過程中出現的疼痛，通常是腫瘤侵犯或壓迫了神經根、神經干、神經叢或神經，腫瘤局部壞死、潰瘍、繼發炎癥等引起非常劇烈的疼痛，是疼痛部位需要修復或調節的信息傳到神經中樞后引起的感覺，另外在腫瘤的治療過程中各種治療措施(如手術、藥物等)亦會引起疼痛。也是導致腫瘤晚期患者生活質量下降的主要影響因素之一。其中，腫瘤疾病相關的疼痛約占75% ，各種治療相關的疼痛約占25%。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)成人癌痛指南對疼痛的定義為：疼痛是與現實或潛在的組織損傷相關，感覺/情緒不愉快的體驗或與這些損傷相關的表述；1995年美國疼痛學會主席James Campbell提出將疼痛列為心率、呼吸、脈搏、血壓之外的第 5 大生命體征，因此疼痛既是一種癥狀又是一種疾病，也是嚴重影響晚期腫瘤患者生存質量的主要原因之一。

阿片類藥物有著強大的鎮痛作用，對一切疼痛均有效，對持續性鈍痛比間斷性銳痛及內臟絞痛效果更明顯。其鎮痛機制是通過模擬內源性抗痛物質腦啡肽的作用，激活中樞神經阿片受體而產生作用。阿片類藥物可以抑制大腦皮質的痛覺區，具有較強的鎮痛作用。同時對呼吸中樞和咳嗽中樞也有抑制作用，另外對膽道、輸尿管、支氣管等平滑肌可呈現出興奮作用，可增加其張力。但在強效鎮痛的同時阿片類藥物也存在一些明顯副作用，主要包括：惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、胃部不適等。多數癥狀會隨著病人耐受而逐漸減輕，但便秘發生率呈逐漸上升趨勢。其他不良反應有：發燒、多汗、口干、腹脹、幻視、皮膚瘙癢、皮疹、排尿困難等，但發生率均較低。其中惡心、嘔吐為最常見的副反應，據統計惡心、嘔吐發生率為15%～33%〔2，3〕，多發生于用藥初期，癥狀大多持續1 w左右，常伴有食欲降低甚至無法進食，對生活質量影響較大，部分患者可因此無法足量用藥或導致治療中斷，導致治療效果下降。阿片類藥物引起的惡心、嘔吐的機制考慮與阿片類藥物興奮嘔吐中樞、胃腸道的神經受體及第四腦室的化學感受器觸發區(CTZ)等有關，目前尚無西藥可以作用于所有的部位，故臨床治療中控制惡心、嘔吐常需要聯合用藥。針對惡心、嘔吐的治療在臨床中如癥狀超過1～2 w時用甲氧氯普胺片(胃復安)常可有效〔4〕，如脊椎內應用嗎啡時配合氟哌啶、滅吐靈或電針刺激雙陽陵泉、足三里可減輕癥狀〔5，6〕。

格拉司瓊是一種強效高選擇性五羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑，臨床廣泛用于治療化療及放療引起的惡心、嘔吐，還可用于治療手術麻醉后引起的惡心及嘔吐。它的藥理作用為格拉司瓊可以高度選擇地阻礙腹部迷走神經末神經元、第四腦室化學催吐感受區和腸黏膜腸嗜鉻細胞上的5-HT3受體。相關體外研究表明，格拉司瓊與調節嘔吐組織上的5-HT3受體結合位點具有高親和力和高選擇性，與相關受體結合后可起到止吐的作用〔7，8〕。van Wijingaarden等〔9〕對格拉司瓊進行了放射性配體的研究顯示格拉司瓊對5-HT3受體具有高選擇性，而對別的相關受體則沒有檢測到活性。格拉司瓊臨床應用中對急性惡心、嘔吐具有較好的治療效果〔10〕，但對預期性惡心、嘔吐治療效果較差。

中醫在治療惡心、嘔吐上具有獨特的理論及方法，與西藥聯合往往可以達到增效減毒的作用，有較好的互補作用，可以緩解患者臨床癥狀，減輕患者痛苦。惡心、嘔吐屬于中醫學中“嘔吐”范疇，中醫對嘔吐的認識最早見于《黃帝內經》，提出陽明氣逆為主要病機。《諸病源侯論》提出“嘔吐者，皆由脾胃虛弱”。腫瘤患者平素體虛，藥物進一步耗傷正氣，脾胃虧虛，清陽不升，濁陰不降、胃氣上逆而致嘔吐。

小半夏湯最早見于東漢張仲景所著的《金匱要略》中嘔吐噦下利病篇：“諸嘔吐，谷不得下者，小半夏湯主之”，為和胃止嘔之經典方劑，被稱為“嘔家圣劑”。方中半夏燥濕化痰、降逆止嘔，為君藥。生姜降逆止嘔、溫胃散飲，又可佐藥以制半夏之毒，為臣藥。《備急千金要方·嘔吐穢逆》云：“凡嘔者，多食生姜，此是嘔家圣藥”。二藥相伍，可祛痰化飲、降逆和胃而使嘔吐自止〔11〕。有學者對中醫類止嘔方研究發現，在止嘔方中，半夏、生姜是單味使用頻率前十位的藥物，姜半夏配生姜是置信度最高的配伍〔12，13〕。現代醫學研究表明〔14〕小半夏湯對乙酰膽堿、多巴胺、組胺、5-HT多種配體-受體相互激活途徑有影響，進而干預嘔吐過程，起到治療嘔吐的作用。網絡藥理學研究發現，小半夏湯中存在178個潛在活性成分，其中6-姜烯酚、6-姜辣素、黃芩素能抑制5-HT3受體、P物質受體及膽堿受體活性而降逆止嘔〔15〕。另外小半夏湯中含有羥色氨酸受體、腎上腺素能受體、多巴胺受體、乙酰膽堿酯酶、毒蕈堿乙酰膽堿受體和細胞色素P450等27個潛在有效靶點，作用于CAMP信號通路、鈣離子信號通路、Rapl信號通路等發揮止吐作用〔16〕。

臨床研究報道中，小半夏湯對化療性惡心嘔吐具有較好的防治作用，可以明顯增強胃復安的止吐作用，兩藥聯用，具有良好的協同作用〔17〕。小半夏湯聯合5-HT3受體拮抗劑，能有效預防化療所致急性嘔吐及遲發性嘔吐，且不良反應較輕〔11〕；另有報道采用小半夏湯聯合足三里穴位注射方法治療胃癌化療引起的惡心、嘔吐，有效率達到87%，保證了化療正常進行，提高了患者生存質量〔17〕。

本研究小半夏湯加味中重用小半夏湯，以半夏、生姜為君藥，其中半夏性味辛溫，有小毒，具有燥濕化痰、降逆止嘔之功效；生姜降逆止嘔、溫胃散飲，又可佐藥以制半夏之毒；兩藥合用具有燥濕化痰、降逆止嘔、行氣利水的功效。小半夏湯對小鼠腸管運動具有抑制作用，可以通過阻斷M受體，激動多巴胺受體，從而起到止嘔的作用。臣以連翹，連翹具有清熱，解毒，散結，消腫的功效，另外連翹還是一味很好的止嘔藥，特別是止熱嘔，日人《牛山治套》中說“大人小兒嘔吐不止，可用連翹加入任何藥方之內，此家傳之大秘密也”。枳實、大黃為佐藥，枳實功效破氣、散痞、瀉痰、消積，大黃功效瀉下攻積，清熱瀉火，涼血解毒，逐瘀通經的。大黃氣味重濁，降而不升，瀉而不補，最善攻腸胃積滯、大便堅實之癥，枳黃相配，共使氣行結開，便通熱清，濁降清升。諸藥合用，共湊和胃降逆、通便導滯之功。

本研究結果表明，小半夏湯聯合格拉司瓊在控制服用阿片類藥物引起的惡心嘔吐等副作用，有很好的效果，糾正機體氣機，癥狀控制有效率明顯高于僅采用格拉司瓊治療組，并同時在一定程度上增加的阿片類止痛藥的療效和依從性，改善了患者因疼痛帶來的痛苦，提高了生活質量。結果也表明小半夏湯對腫瘤患者無明顯不良影響。同時為癌痛治療相關不良反應的防治探索新的治療方法，為阿片類藥物止痛治療的足量、足療程提供保障，提高患者癌痛治療的依從性，改善晚期癌痛患者的生活質量，為惡性腫瘤姑息治療增加了有效的治療方法。