上皮性卵巢癌中T 淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)特征

卵巢癌（ovarian cancer）是最致命的婦科惡性腫瘤

，晚期卵巢癌患者的常規(guī)治療手段包括腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和化學(xué)療法，但仍有70%的晚期患者最終會(huì)復(fù)發(fā)并產(chǎn)生化學(xué)耐藥性

，這使得免疫療法在卵巢癌中特別有吸引力，具有強(qiáng)烈免疫應(yīng)答的卵巢癌患者往往有更高的生存率

。既往已經(jīng)證明了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）與化療療效和患者預(yù)后有關(guān)

，TIL 被認(rèn)為是抗腫瘤免疫效應(yīng)的反映。為此，本文就腫瘤浸潤(rùn)T 淋巴細(xì)胞的分布特征作一綜述，以期為臨床治療上皮性卵巢癌提供幫助。

莫言創(chuàng)作以其獨(dú)特的風(fēng)格在新時(shí)期文學(xué)史上占有重要地位，無(wú)論在內(nèi)容方面還是形式方面，莫言小說(shuō)創(chuàng)作都進(jìn)行了大膽的探索和創(chuàng)新。一直以來(lái)，不少學(xué)者認(rèn)為莫言作品具有狂歡化的敘事特點(diǎn)。從狂歡化理論的形成及其特質(zhì)來(lái)看，莫言小說(shuō)的狂歡化敘事并不是對(duì)狂歡化理論的簡(jiǎn)單模仿，而是體現(xiàn)了高密東北鄉(xiāng)民間社會(huì)和民間文化的獨(dú)特魅力。與歐洲狂歡文化的淵源不同，莫言小說(shuō)的狂歡化敘事沒有狂歡節(jié)慶儀式的喜慶氣氛和廣場(chǎng)效應(yīng)，而更多地表現(xiàn)了民間底層社會(huì)的人生苦難和悲情訴說(shuō)。

1 腫瘤浸潤(rùn)T 淋巴細(xì)胞

TIL 包括從脈管系統(tǒng)遷移到腫瘤中的T 細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等類型

，其中T 淋巴細(xì)胞是腫瘤免疫過(guò)程中的主要效應(yīng)細(xì)胞。CD3 抗原通常在T 淋巴細(xì)胞上表達(dá)，是T 淋巴細(xì)胞的抗原標(biāo)志物，主要分為CD3

CD8

T 淋巴細(xì)胞和CD3

CD4

T 淋巴細(xì)胞（輔助性T 細(xì)胞），還有一些表達(dá)CD29 和CD45RO 的記憶T 細(xì)胞。輔助性T細(xì)胞亞群種類較多，根據(jù)抗原及功能不同分為輔助T 細(xì)胞1（Th1）、輔助T 細(xì)胞2（Th2）、輔助T 細(xì)胞17（Th17）、濾泡輔助性T 細(xì)胞（Tfh）。不同T 淋巴細(xì)胞亞群在免疫防御中起著不同的作用。據(jù)報(bào)道

，CD8

T 淋巴細(xì)胞與預(yù)后良好相關(guān)，Treg 細(xì)胞與預(yù)后差有關(guān)，但具體的免疫效應(yīng)還要考慮到免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)特征，即類型、位置、數(shù)量、細(xì)胞比值等因素。

文件COMSAR 15-3-4提及將舒拉亞(Thuraya)衛(wèi)星系統(tǒng)列為未來(lái)GMDSS的區(qū)域性服務(wù)衛(wèi)星。Thuraya系統(tǒng)具有覆蓋全球2/3的能力，其所能提供的數(shù)據(jù)通信速度較低，并不能完全滿足E-Navigation戰(zhàn)略對(duì)通信的需求。但Thuraya系統(tǒng)的語(yǔ)音通話費(fèi)用較低，按呼叫區(qū)域劃分資費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，最低可低于1美元/min。

2 T 淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)特征

在卵巢癌組織中，CD3

T 細(xì)胞最多，CD8

T 細(xì)胞次之

。研究表明

，卵巢癌組織中的CD8

、CD4

T 細(xì)胞比良性組織少；但Treg、Th17 細(xì)胞亞群數(shù)量及Treg/Th17 比值顯著高于良性組織

，癌組織中Treg/Th17 比值升高可能是導(dǎo)致腫瘤增殖與遷移的因素。就浸潤(rùn)位置而言，腫瘤間質(zhì)內(nèi)的CD4

、CD8

T 細(xì)胞數(shù)量和CD4

/CD8

比值均顯著高于癌巢

。間質(zhì)中高密度的CD8

T 細(xì)胞可能與5 年生存率的改善有關(guān)，而癌巢中高密度的CD4

T 細(xì)胞往往預(yù)示化療效果差

，CD4

/CD8

比值側(cè)面反映了機(jī)體抗腫瘤免疫的總體水平，也許可以作為患者預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。

3 T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)特征與臨床病理特征的關(guān)系

3.1 與病理類型的關(guān)系 上皮性癌卵巢癌可分為漿液性腺癌、粘液性腺癌、子宮內(nèi)膜腺癌、透明細(xì)胞癌等主要亞型。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)

，不同病理類型的TIL 存在一定差異。子宮內(nèi)膜樣腺癌間質(zhì)內(nèi)的TIL多于高級(jí)別漿液性腺癌，而癌巢內(nèi)的TIL 數(shù)量沒有差別

。漿液性腺癌間質(zhì)內(nèi)的CD4

、CD8

T 細(xì)胞和癌巢內(nèi)的CD4

T 細(xì)胞數(shù)量明顯多于粘液性腺癌

。以往已證明卵巢癌患者預(yù)后與病理類型有關(guān)

，這是否與T 淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)差異有聯(lián)系還有待進(jìn)一步研究。

3.3 與臨床分期的關(guān)系 多項(xiàng)研究表明

，晚期患者腫瘤組織中的CD8

T 細(xì)胞明顯多于早期患者；而CD4

T 細(xì)胞及Th17、Treg 細(xì)胞亞群在早、晚期患者中無(wú)明顯差別。就免疫細(xì)胞比值而言，晚期患者癌巢內(nèi)的CD4

/CD8

、CD8

/FoxP3

比值均低于早期患 者

，Treg/Th17 比值高低則與分期無(wú)關(guān)

。Leffers N 等

的研究顯示，晚期患者中高比例的CD8

T 細(xì)胞、記憶T 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞與疾病特異性存活率增加有關(guān)，此外，晚期患者癌巢內(nèi)高CD4

/CD8

比值、CD8

/FoxP3

比值同樣是患者預(yù)后的保護(hù)因素

。

3.4 與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 與原發(fā)卵巢癌組織相比，網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移組織中的CD3

、CD8

細(xì)胞更少，CD4

細(xì)胞數(shù)量則沒有差異

，但有研究認(rèn)為CD8

，CD45R0

和Treg 細(xì)胞在兩者間沒有差異

。值得注意的是，無(wú)論是原發(fā)癌組織還是網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移組織，高比例的Treg 細(xì)胞和記憶T 細(xì)胞均與疾病特異性生存期改善有關(guān)。卵巢癌患者復(fù)發(fā)前后的TIL 也存在一定的聯(lián)系，具體而言，絕大多數(shù)具有高密度TIL 的患者在復(fù)發(fā)后依舊具有高密度的TIL，TIL 密度低的患者復(fù)發(fā)后TIL 也會(huì)出現(xiàn)一定程度的上升

。Stansk M 等

研究認(rèn)為復(fù)發(fā)組織中的CD4

T 細(xì)胞往往增多，而CD8

、CD3

T 細(xì)胞無(wú)明顯變化。另外，與淋巴結(jié)外復(fù)發(fā)卵巢癌患者相比，孤立淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者有更高密度的CD3

、CD8

T 細(xì)胞浸潤(rùn)，且有更長(zhǎng)的總體生存期

，這表明CD8

T 細(xì)胞可能參與了抗腫瘤免疫，導(dǎo)致孤立淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者病情進(jìn)展更加緩慢。

3.2 與分化程度的關(guān)系 上皮性卵巢癌以高級(jí)別漿液性腺癌居多，這類患者預(yù)后往往很差

。低分化癌組織中的CD3

、CD8

T 細(xì)胞多于高、中分化組，而CD4

T 細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量與分化級(jí)別無(wú)關(guān)

。胡喜珍等

利用免疫組織化學(xué)法對(duì)68 例漿液性腺癌患者中的TIL 進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)高-中分化組癌巢及間質(zhì)內(nèi)的CD4

/CD8

比值及癌巢內(nèi)CD8

/FoxP3

比值均高于低分化組，說(shuō)明高分化患者體內(nèi)的免疫平衡整體傾向于抗腫瘤效應(yīng)，這類患者對(duì)免疫治療可能更加敏感，但這一猜測(cè)可能還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

(1) 對(duì)各足尺寸梁柱節(jié)點(diǎn)進(jìn)行擬靜力試驗(yàn)，通過(guò)試驗(yàn)描述節(jié)點(diǎn)試驗(yàn)破壞過(guò)程及破壞形態(tài)，繪制節(jié)點(diǎn)的滯回曲線，分析其節(jié)點(diǎn)延性、強(qiáng)度與剛度退化、耗能能力、破壞特征及機(jī)理，判斷節(jié)點(diǎn)的抗震性能優(yōu)劣。

3.5 與新輔助化療的關(guān)系 有研究表明

，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）可以會(huì)改變局部免疫狀態(tài)，通過(guò)刺激或抑制宿主的TIL 來(lái)調(diào)節(jié)治療效果。Mesnage SJL 等

報(bào)道稱Treg 細(xì)胞在癌組織和癌旁組織中的浸潤(rùn)水平明顯低于新輔助化療前，CD8

T 細(xì)胞在NACT 前后變化不大。也有研究者認(rèn)為NACT 后CD8

、CD4

T 細(xì)胞的浸潤(rùn)密度增加，Treg 細(xì)胞在NACT 前后無(wú)明顯變化

。B?hm S等

對(duì)54 例高級(jí)別漿液性卵巢癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示NACT 前后CD8

、CD4

T 細(xì)胞及記憶T 細(xì)胞無(wú)顯著差異，但在化療效果好的患者中Treg 細(xì)胞明顯減少，這表明新輔助化療可以改變腫瘤免疫微環(huán)境，在新輔助化療后，根據(jù)腫瘤的免疫狀況，結(jié)合適當(dāng)?shù)木S持免疫療法，可能是一種改善晚期卵巢癌患者預(yù)后的方法。

3.6 與基因突變的關(guān)系 錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因在維持遺傳保真度中起重要作用，MMR缺陷型卵巢癌是一個(gè)獨(dú)特的分子亞組

。研究表明

，與正常的卵巢癌患者相比，MMR 缺陷型卵巢癌患者有更多的CD3

、CD8

T 細(xì)胞以及更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期，這類患者可能是抗PD-1/PD-L1 治療的理想人選。雖然子宮內(nèi)膜樣腺癌中MMR 缺陷更為常見，但Aysa A 等

研究認(rèn)為，這類患者的TIL 與MMR 基因不存在聯(lián)系。此外，大約50%的高級(jí)別漿液性腺癌在同源重組（homologous recombination，HR）DNA修復(fù)途徑中具有遺傳和表觀遺傳學(xué)改變，最常見于BRCA1 和BRCA2 基因

。與無(wú)HR 基因改變的患者相比，BRCA1/2 突變患者CD3

、CD8

T 細(xì)胞顯著增加，且CD3

T 細(xì)胞與PD-1

細(xì)胞在數(shù)量上呈正相關(guān)

，CD3

T 細(xì)胞也許可以作為PD-1 的替代標(biāo)志物，但這需要進(jìn)一步研究來(lái)確定TIL 的數(shù)量是否可以預(yù)測(cè)抗PD-1 或抗PD-L1 治療的效果

。

4 總結(jié)

在不同臨床病理特征的卵巢癌中，TIL 的分布不同，且對(duì)患者的預(yù)后有一定的影響。但T 淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)差異除了與各種臨床病理因素有關(guān)外，還與檢測(cè)方式的差異、樣本量大小有關(guān)，為了更好地研究T 淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，應(yīng)建立統(tǒng)一規(guī)范的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，加大樣本量，減少患者異質(zhì)性的干擾。另外，目前的研究者多專注于TIL 與患者預(yù)后的關(guān)系，但并未在具體免疫機(jī)制上做深入研究，這也是未來(lái)努力的方向。

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