水滑石納米材料在生物醫學領域中的研究進展

吳 捷，王 莉，唐 薇，程 亮

(蘇州大學功能納米與軟物質研究院 蘇州納米科技協同創新中心, 江蘇 蘇州 215123)

1 前 言

LDHs的制備方法簡單，共沉淀法是目前最常用的制備方法[19]。通過金屬鹽如硝酸鹽、硫酸鹽、氯化物、碳酸鹽等的混合溶液與堿如氫氧化鈉、氨水、氫氧化鉀等溶液發生沉淀反應，然后將沉淀物在一定條件下轉化為LDHs晶體。這種方法的優勢在于產率高、成本低且利于大規模生產，同時可以調節共沉淀M2+和M3+的比例，制備不同n(M2+)/n(M3+)比例的一系列LDHs。此外，共沉淀法還能通過選擇不同種類的合成原料，使層間穿插不同陰離子，得到陽離子相同而陰離子不同的水滑石。除了共沉淀法，模板法、陰離子交換法以及自上而下剝離法也是LDHs的制備方法，它們都有各自的優缺點。如模板法是以某種有機物的本體或者其聚合物作為模板，用該模板與溶液反應物在液相界面反應，從而形成水滑石模板復合體。模板法可以實現產物尺寸的精準控制，且實驗裝置簡單、合成條件溫和。但這種方法制得的產物比表面積大，微觀形態比較粗糙。陰離子交換法顯著的優點是可以靈活地選擇不同離子，從而得到不同結構和功能的離子插層水滑石材料，但該方法對反應條件要求比較嚴格，易引入雜質離子[20]。剝離法則是借助超聲以及分散劑(如甲醇、水、氯仿等)削弱水滑石層板間作用力，從而得到小尺寸的水滑石。剝離法操作簡單、所得產物尺寸均一，但存在耗時長、分散劑有毒且去除較難的問題[21]。

LDHs因具有上述的層間陰離子可調性，進而也具有可調的限域效應，可以將層間陰離子限制在LDHs層板中，是一類具有廣闊應用前景的載體材料[22]。它能夠實現高載藥量并保持藥物的生物活性，從而作為有效的藥物載體、生物活性催化劑以及多功能生物診療試劑[23-26]。此外，以LDHs納米材料為主體，通過插層組裝的方法可以構建一系列新型插層結構的醫學診療材料，實現結構調控、性能強化的目的。進而通過改變主體層板金屬元素組成和層間客體種類和含量，獲得功能可調的新型藥物材料[27]。本文主要總結了LDHs納米材料在生物醫學領域的應用(圖1)，重點從腫瘤治療、抗菌、骨修復等幾個方面闡述，并指出了其在各領域的優勢和不足，最后對LDHs納米復合材料在生物醫學領域的未來發展進行了總結與展望。

圖1 層狀雙氫氧化物(LDHs)在醫學領域中的應用Fig.1 Bioapplication of layered double hydroxides (LDHs) in medical field

2 水滑石在腫瘤治療中的應用

2.1 光熱治療(PTT)

光熱治療(photothermal therapy, PTT)是一種通過光激發產熱以達到局部高溫消融腫瘤的方法，已被認為是一種無創且副作用小的癌癥治療策略[28]。在PPT中，光敏劑是其最關鍵的因素。光敏劑能有效地將光能轉化為熱能，從而對腫瘤進行熱消融[29]。相關研究表明，材料的缺陷結構對其作為PTT光敏劑的光熱轉化性能起到重要作用[30]。LDHs自身具有的缺陷結構以及它的層板金屬組成可調、層間陰離子可調、層板尺寸及厚度可調等特性，使之可以用作光敏劑將光能轉化為熱能，進而實現腫瘤的光熱治療。中國科學院長春應用化學研究所姜秀娥團隊[13]合成了一種MnFe-LDHs，由于水滑石自身的氧空位缺陷結構，MnFe-LDHs具有47.6%的光熱轉換效率，在400 μg/mL的濃度下10 min內材料即可升溫至51.1 ℃，從而殺死腫瘤。為了可控地調控缺陷結構，實現LDHs光熱性能的可調性，關山月等[31]制備了一系列材料，并圍繞LDHs的結構調控，引入陽離子缺陷結構，利用拓撲轉變法對CoFe-LDHs前驅體進行煅燒，制備了一系列CoFe-x樣品(x是樣品煅燒的溫度：200～800 ℃范圍內)。通過改變煅燒溫度x可以精細地調控CoFe-x樣品中的Co缺陷濃度，進而有效調控樣品的光熱性能(圖2a)。當煅燒溫度為500 ℃時，樣品CoFe-500的缺陷濃度最大，光熱轉化效率達到最高值51%，約為FDA批準的光熱試劑吲哚菁綠(ICG)的3.5倍。進一步通過密度泛函理論(density functional theory, DFT)計算證實，CoFe-500中豐富的Co缺陷使得樣品具有窄的帶隙，降低了非輻射躍遷的結合能壘，從而實現了樣品光熱性能的極大提高。這項工作提出了一種通過調節拓撲轉變溫度，精細調控水滑石衍生物的缺陷濃度，從而優化光熱試劑性能的設計策略。

其次，水滑石因其獨特的理化性能，如限域效應、較高的比表面積、良好的水分散性和穩定性等，可以用作載體負載具有良好光熱性能的光敏劑，彌補光敏劑自身光學穩定性弱、水溶性差等不足。對此，北京化工大學衛敏課題組[32]利用MgAl-LDHs層間的檸檬酸與尿素進行縮合反應制備得到超薄氮化碳(CN)與LDHs的復合物CN/LDHs熒光粉，其在紫外光照射下發出強藍綠色光，絕對固態量子產率(solid-state quantum yield, SSQY)為95.9%±2.2%，是目前報道過的碳基熒光粉的最高值。此外，關山月等[33]進一步將紅光碳點(carbon dots, CDs)和ICG負載在超薄水滑石納米片(uLDHs)表面，制備出一種可用于持續光熱療法和三模式生物成像(熒光/光聲/雙光子)的多功能納米復合物CDs/ICG-uLDHs(圖2b)。由于uLDHs表面的限域效應，使ICG在LDHs表面自組織形成具有更高光學穩定性和光熱轉化效率的J-聚集體，因此CDs/ICG-uLDHs納米復合物能夠穩定光熱劑ICG并提高其光熱效率，同時提升光聲成像效果。不僅如此，uLDHs獨特的限域作用還將CDs的熒光壽命延長了近一倍，更有利于熒光生物成像。LDHs不僅可以負載有機小分子，還可以負載無機納米光敏劑。北京化工大學王卓課題組[9]構建了金納米棒和水滑石的核-殼GNR@LDHs納米結構。Au和LDHs之間的相互作用導致Au表面產生電子缺陷，并且LDHs的包裹限制了金納米棒(gold nanorods, GNR)的布朗熱運動，有利于熱量積聚。在808 nm激光照射下，GNR@LDHs的光熱轉化效率η值可高達60%，與報道的基于GNR的光熱療法材料相比，轉換效率顯著提高。以上研究均表明，LDHs納米材料無論是自身作為光敏劑，抑或是作為光敏劑的增效載體，均在癌癥的光熱治療方面顯示出巨大的潛力。然而，盡管光熱治療在一些皮下瘤治療中表現優異，但仍然存在著難以完全熱消融腫瘤、缺乏穩定長效的長波長激發的光熱劑以及穿透深度有限的問題，且其對正常組織的殺傷往往不可避免，總而言之，增效光熱治療將是研究者們不斷追尋的目標。

圖2 LDHs在腫瘤治療中的應用：(a)CoFe-LDHs-500在PA/MR/NIR成像引導下的光熱治療[31]；(b)CD/ICG-uLDHs納米復合材料用于成像和腫瘤治療[33]；(c)Ru(C-bpy)2/mLDHs用于腫瘤光動力治療[34]；(d)LDHs基納米疫苗用于腫瘤免疫治療[35]Fig.2 Applications of LDHs in tumor therapy: (a) CoFe-LDHs-500 photothermal therapy guided by PA/MR/NIR imaging[31]; (b) CD/ICG-uLDHs nanocomposites for imaging and tumor therapy[33]; (c) Ru(C-bpy)2/mLDHs for tumor photodynamic therapy[34]; (d) LDHs-based nanovaccine for tumor immunotherapy[35]

2.2 光動力治療(PDT)

單重態氧由于其強大的氧化性能而在催化和生物學研究中贏得了廣泛的關注。然而，現有能產生單重態氧的光敏劑或多或少存在親水性弱、生物相容性差以及長波長光激發效率低的問題。水滑石因具有較高的比表面積、良好的水分散性和穩定性等優勢，可以用作生物載體負載光敏劑，實現在特定波長激發下產生活性氧物種，進而用于腫瘤的光動力治療(photodynamic therapy, PDT)。在此方面研究人員已經做了大量的研究，并取得了眾多成果。衛敏等[36]開發了一種近紅外激光激活的超分子光敏劑(間苯二甲酸/層狀雙氫氧化物IPA/LDHs納米復合物)，用于高效的雙光子光動力療法。該納米復合物的單重態氧量子產率高達0.74，在同等藥物濃度和波長808 nm的激光照射下，IPA/LDHs在IPA濃度為0.153 μg/mL時即可達到IC50，相比間苯二甲酸(IPA)具有極強的消融腫瘤能力。關山月等[34]將熒光分子釕復合物與單片層的水滑石進行復合，合成了一種高效的乏氧響應診療一體化探針Ru(C-bpy)2/mLDHs。實驗研究表明，該水滑石復合材料不僅具有更長的發光壽命，而且在波長488或800 nm光激發下能顯著增強乏氧響應(圖2c)。此外，相比于單獨的Ru(C-bpy)2，Ru(C-bpy)2/mLDHs在波長520 nm的光源照射下能產生更多的單線態氧。因此，Ru(C-bpy)2/mLDHs還可以作為一種超分子治療藥物，實現腫瘤成像和光動力治療結合。此外，梁瑞政等[37]通過將水溶性較差的鋅酞菁(ZnPc)摻入LDHs的片層中，得到具有優異抗癌光動力治療性能的超分子光敏劑。該復合材料通過主客體之間的相互作用使ZnPc單體在LDHs的限域區域中高度分散，并具有更高的單線態氧產生效率。與此同時，光動力治療的主要挑戰是開發新型靶向腫瘤的光敏劑，腫瘤靶向性激活被認為是設計這些光敏劑的有效策略。Li等[38]利用帶負電荷的改性鋅酞菁與帶正電荷的LDHs之間的靜電相互作用，通過共沉淀的方法開發了一種新型的pH響應超分子光敏劑LDHs-ZnPcS8，它在中性條件下不具有光活性，但在微酸性環境(pH=6.5)下被精確有效地激活。結果表明，LDHs-ZnPcS8具有95.3%的腫瘤抑制率，得益于pH靶向，LDHs顯著降低了ZnPcS8的光毒性。由此可見，LDHs作為pH響應性載體，在增效腫瘤治療的同時，一定程度上還降低了藥物副作用。腫瘤細胞膜具有同源靶向的能力，徐志平等[39]利用腫瘤細胞膜包被負載了ICG和白蛋白紫杉醇(PTX-BSA)的LDHs(LIPC NSs)，構筑了能夠靶向腫瘤的光動力和化療一體平臺。通過平均熒光強度對比發現，相比于裸露的LDHs負載ICG和PTX-BSA(LIP)，腫瘤細胞膜包被使得LIP的靶向能力提高了2倍。因此，即使負載低劑量的ICG(1.2 mg/kg)和PTX-BSA(0.6 mg/kg)，該納米平臺也能抑制腫瘤生長。與光熱治療存在的局限性類似，光動力治療也受光照的組織穿透深度的限制，并且一些有機光敏劑，例如ICG、鐵卟啉衍生物往往存在光毒性問題，而無機光敏劑的穩定性差，大顆粒不易通過尿液排出。

2.3 免疫治療

免疫療法是一種通過激活生物體自身免疫系統來殺死腫瘤的新型治療手段，并且已經取得了突破性進展。目前，研究人員主要專注于開發出能夠刺激免疫的免疫激動劑(例如能刺激STING通路的含錳化合物[40]、工程菌[41]、細胞因子[42]等)，聯合免疫療法以及腫瘤疫苗等。許多功能化的微/納米疫苗可以增效腫瘤的免疫治療[43]。水滑石作為常用的生物載體，可以負載一些生物分子形成納米疫苗，刺激免疫系統，增效腫瘤的免疫治療。許志平團隊[35]通過將抗原和激動劑CpG負載在LDHs納米顆粒上，構建了一種納米疫苗(圖2d)。研究表明，“靜脈注射+皮下注射”該疫苗的接種組合能夠快速誘導強效、持久的抗腫瘤反應，進而抑制早期腫瘤的生長。與對照組相比，實驗組的腫瘤體積減少了75%～90%。基于這些研究結果，他們提出了靜脈和皮下聯合注射這種新的疫苗的接種策略，該治療策略可以延緩早期和晚期B16F10腫瘤的發展，進而可以延長治療窗口時間。劉瑞田等[44]利用 LDHs納米顆粒遞送酪氨酸酶相關蛋白2(Trp2)和吲哚胺2,3-雙加氧酶siRNA(siIDO)到樹突狀細胞(DCs)。LDHs納米顆粒很容易被DCs吸收，并從核內逃逸到細胞質中。與游離Trp2肽或siIDO相比，通過LDHs納米顆粒遞送的Trp2和siIDO可顯著抑制黑色素瘤小鼠模型的腫瘤生長，緩解吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)介導的免疫抑制，刺激DCs成熟并活化體內特異性T細胞。因此，LDHs納米顆粒具有較高的肽或siRNA負載能力，能有效保護和傳遞Trp2和siIDO，克服免疫耐受，增強T細胞免疫，是增強癌癥免疫治療的潛在藥物。LDHs在腫瘤免疫治療中的研究目前仍然較少，僅局限于作為功能性免疫激動劑載體，而LDHs自身金屬離子所具有的免疫學效應往往被忽視，這方面的工作有待開展。

3 水滑石在抗菌中的應用

3.1 金屬離子抗菌

LDHs中金屬離子的可調性，賦予了LDHs可以同時攜帶一種或多種具有抗菌活性的金屬離子的能力，使LDHs具備抗菌的功能。Dutta等[45]采用共沉淀的方法合成了Zn2Al-CO3LDHs，采用Bauer Kirby紙片擴散法測試該LDHs對革蘭氏陰性桿菌以及革蘭氏陽性桿菌的抑制效果。結果發現，Zn2Al-CO3LDHs對上述2種菌的生長均具有抑制作用，其中對革蘭氏陰性桿菌生長的抑制效果更顯著。研究人員進一步向ZnAl-LDHs中摻入其他離子進行改性，增效其抗菌活性。例如，Geetanjali等[46]合成了銅離子摻雜的ZnAl-LDHs，銅優異的抑菌性能進一步增強了ZnAl-LDHs的抗菌能力，再將其煅燒后與不同質量比的硅酸鹽黏土在球磨機下混合，即使在1∶20的比例下依舊可以有效地抑制大腸桿菌生長。除了含鋅、銅離子的LDHs之外，含有其他離子的LDHs也被廣泛開發出來并被證明有抗菌活性。李凱等[47]采用水熱法在鈦片上負載了GaSr-LDHs，在250 ℃下煅燒制備了GaSr-LDHs包裹的鈦基植入體，在鈦表面形成的LDHs薄膜誘導了堿性微環境的形成，并且持續釋放的Ga3+就像“特洛伊木馬”一樣破壞著細胞的鐵代謝，從而對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有明顯的抑制作用。因此，引入具有抗菌活性的金屬離子可以賦予水滑石抗菌能力，同時抗菌水滑石可以便捷地包覆在不同的生物材料上發揮抗菌作用。

3.2 負載抗菌活性物質

基于LDHs的載體特性，使用LDHs負載抗菌活性物質也引起了廣泛的研究。Komarala等[48]在超聲的作用下，利用陰離子交換的手段合成了負載頭孢噻肟鈉的MgAl-LDHs，并與葫蘆巴聚合物復合得到CLF復合物(圖3a)。該納米復合物對頭孢噻肟鈉的負載能力達到了72.5 μg/mg(圖3b)，在pH≈7.3的情況下持續釋放時間長達72 h。相比單純的頭孢噻肟鈉，該復合物具有更好的抗菌活性，并且值得注意的是，其對具有廣譜耐藥性的大腸桿菌依舊有98%的細菌致死率(圖3c)。除了抗生素外，其他抗菌活性物質也能負載在LDHs上，趙華章等[49]首次將溶菌酶負載在MgAl-LDHs上(圖4a)，并探究了不同負載質量比的復合物在不同pH值下抗菌活性的差異，發現溶菌酶/LDHs負載質量比0.8且pH值為3～9時清除細菌的效率更高。其中LDHs對細菌有較好的吸附作用，被吸附的細菌在溶菌酶的作用下被清除，且溶菌酶抗菌活性不受LDHs的吸附能力限制，具有長效性。王卓等[50]向MgAl-LDHs中引入了Zn2+進行改性，合成了具有花朵結構的ZnMgAl-LDHs,與MgAl-LDHs和ZnAl-LDHs相比，花朵結構的ZnMgAl-LDHs具有更高的溶菌酶負載量，并且比表面積更大，粗糙的表面能夠吸附更多細菌，因此具有更高的抗菌活性。溶菌酶的抗菌活性與其空間結構有關，將溶菌酶吸附在帶電表面并不會影響其活性[51]，劉金盾等[52]認為帶電表面的LDHs與溶菌酶通過靜電、氫鍵以及分子間弱相互作用結合在一起，極大程度上保留了溶菌酶的結構，并且兩者的結合產生多價的相互作用使該材料對細菌具有更強的吸附能力，因而更有利于溶菌酶裂解細菌。總之，LDHs作為抗菌活性物質載體，往往具有長效的緩釋作用，并且能夠增強所負載抗菌物質的活性。這可能與LDHs延長了抗菌物質的作用時間，以及LDHs本身能夠吸附細菌，提高了抗菌劑與細菌發生作用的概率有關。然而，如何進一步通過對LDHs結構改性來提高抗菌效率，以及開發對耐藥菌具有較好抑制效果的LDHs復合物，仍然是一個挑戰。

圖3 MgAl-LDHs負載頭孢噻肟鈉抗菌研究[48]：(a)CLF納米復合物對E.coli 949 ESBL頭孢噻肟耐藥菌株的抗菌活性示意圖，(b)CLF納米復合物的藥物釋放曲線，(c)CLF納米復合物的抗菌性能Fig.3 Research of MgAl-LDHs loaded with cefotaxime sodium for inhibiting bacteria growth[48]: (a) schematic illustration of the antibacterial activity of CLF nanocomplexes against cefotaxime-resistant strains of E.coli 949 ESBL, (b) drug release profiles of CLF nanocomplexes, (c) antibacterial properties of CLF nanocomposites

3.3 光學抗菌

近年來，研究人員陸續研制出了具有抗菌性能的光敏劑[53]，開發了具有光動力效果的LDHs抗菌復合材料。肖芳楠等[54]將釕絡合物作為光敏劑和抗菌劑摻雜在LDHs基質中制備了Ru/LDHs，并進一步在其表面修飾了銀納米顆粒作為共抗菌劑，合成了釕復合物和銀納米顆粒摻雜的Ag-Ru/LDHs來聯合光催化抗菌(圖4b)。抗菌實驗結果顯示，在光照的情況下，釕復合物能夠通過靶向裂解或氧化還原損傷細菌DNA，因此Ru/LDHs對氯霉素耐藥大腸桿菌(革蘭氏陰性)和金黃色葡萄球菌(革蘭氏陽性)的生長均有強抑制作用，Ag-Ru/LDHs則能完全抑制這2種菌的生長。值得注意的是，黑暗條件下Ru/LDHs沒有殺傷細菌的效果，說明LDHs作為載體材料能夠有效防止釕復合物的泄露。北京化工大學王卓課題組[9]合成了包裹GNR的LDHs復合物，呈核殼結構。LDHs和GNR的相互作用增加了金納米棒表面的電子缺陷，能誘導更多電子，從而達到60%的高光熱轉化效率。同時，LDHs的包裹顯著提高了金納米棒的生物相容性，該材料在光照下具有很強的細菌殺傷能力(圖4c)。綜上可知，LDHs聯合光敏劑可發揮優良的抗菌效果。

圖4 LDHs在抗菌方面的應用：(a)MgAl-LDHs負載溶菌酶用于抗菌[49]；(b)釕絡合物和銀納米顆粒摻雜的Ag-Ru/LDHs用于光動力抗菌[54]；(c)GNR@LDHs的合成及其在光熱抗菌治療的應用[9]Fig.4 Application of LDHs in antibacterial: (a) MgAl-LDHs loaded with lysozyme for antibacterial[49]; (b) Ag-Ru/LDHs contains Ru complex and silver nanoparticles towards photodynamic antibacterial[54]; (c) synthesis scheme of GNR@LDHs and the application of photothermal antibacterial[9]

4 水滑石在骨科及其它生物領域中的應用

4.1 在成骨中的應用

除了用于抗菌領域，LDHs在成骨中的潛在應用也引起了研究者的關注。LDHs在成骨中的主要作用有：用作促成骨藥物載體、改良骨移植體以及用作成骨藥物。首先，基于LDHs的藥物載體特性，上海師范大學郭亞平團隊[55]制備了MgAl-LDHs以及殼聚糖負載pifithrin-α的復合物，用于pifithrin-α的可持續性釋放。結果發現，人骨髓間充質干細胞在該材料上有較好的細胞相容性和粘附性，并在pifithrin-α的作用下快速增殖并成骨分化。Choi等[56]制備了負載利塞磷酸鹽的ZnAl-LDHs復合物，并將其與聚乳酸-羥基乙酸共聚物一同附著在生物可吸收的骨盤上，希望骨盤在骨固定的同時釋放藥物促進骨再生。實驗結果表明，在LDHs的藥物緩釋作用下，附著了該復合物的骨盤相比對照組有更多骨生成，骨缺陷體積更小，并且LDHs中的金屬離子還有利于術后的X射線成像。

除了促成骨藥物外，臨床也廣泛使用骨移植體來治療骨損傷。其中鎂及其合金材料具有良好的彈性模量并且能夠在體內降解，因而有望成為新型的骨移植體材料。然而鎂合金的抗菌性能不佳、易腐蝕性以及腐蝕導致的微環境pH改變限制了其應用[57]。針對以上不足，中國科學院上海硅酸鹽研究所劉宣勇團隊[58]通過水熱法在等離子體電解氧化后的鎂合金表面生成了致密的MgZnAl-LDHs膜，賦予了鎂合金良好的抗腐蝕性能。同時，Mg2+的釋放可以提高大鼠骨髓干細胞(rBMSCs)中堿性磷酸酶的活性以及骨橋蛋白的表達，從而增強成骨分化；Zn2+的釋放可以發揮良好的抗菌活性。上述結果表明，MgZnAl-LDHs膜賦予了鎂合金良好的耐腐蝕性以及抗菌活性(圖5a和5c)。鎂基LDHs在誘導成骨分化方面的應用不止于此，衛敏團隊[59]合成了MgAlYb-LDHs負載阿侖膦酸鈉的納米復合物用于創傷性股骨頭壞死的治療(圖5b)。該LDHs對阿侖膦酸鈉有著高達98.6%的負載效率，并且在兩者的共同作用下，術后8周的骨再生體積分別是陰性對照組以及自體骨移植的陽性對照組的2.77和1.41倍；同時，骨密度也相比陽性對照組提高了1.52倍。他們基于以上研究分析了鎂基LDHs材料在成骨應用中的優越性，主要體現在以下2個方面：① LDHs中鎂的含量具有可調性，可以控制鎂含量在合適的范圍內以發揮最佳效果；② LDHs可以被成骨細胞攝取，并在細胞內瓦解釋放出離子來加快成骨分化。

此外，LDHs在慢性骨病，例如骨質疏松癥的治療中也具有應用潛力。目前在臨床上對骨質疏松癥的治療依賴于破骨細胞對骨損傷的抑制作用，忽略了免疫細胞在骨質疏松癥進展過程中的作用，限制了治療效果。針對此問題，施劍林團隊[60]通過用鈣黃綠素功能化鈣鋁水滑石形成復合物CALC(圖5d)，建立了一種基于酸中和協同免疫微環境調節的骨質疏松癥的高效免疫治療模式。在骨質疏松癥的酸性微環境中，弱堿性CALC納米片可以中和酸并釋放出Ca2+，進而與內源性磷酸鹽形成磷酸鈣納米顆粒(CAPs)，對骨質疏松癥具有出色的治療效果。綜上所述，LDHs作為藥物載體可以聯合藥物同時發揮成骨作用；還可以原位生成抗腐蝕膜結構，同時增強被包裹材料的性能。但是，如何調控離子含量來發揮更好的成骨能力，以及發展高穩定性的LDHs成骨材料還有待探索。

圖5 水滑石在成骨及其他生物領域的應用：(a)鎂合金表面包裹MgZnAl-LDHs用于成骨[58]；(b)負載阿侖膦酸鈉的LDHs促成骨機制[59]；(c)鎂基合金促hBMMSCs成骨分化的機制[58]；(d)CALC用于骨質疏松治療[60]Fig.5 Application of hydrotalcite in osteogenesis and other biological fields: (a) LDHs wrapped magnesium alloys for osteogenesis[58]; (b) osteogenic mechanism of LDHs loaded with alendronate[59]; (c) mechanisms of magnesium-based alloys promoting osteogenic differentiation of hBMMSCs[58]; (d) CALC for osteoporosis reversion[60]

4.2 在牙科方面的研究

大量研究表明，通過在口腔內持續釋放低水平的氟化物，可以有效預防早期齲齒損害。LDHs可用作氟化物載體用于齲齒的防護。Agron等[61, 62]通過調整M2+和M3+的元素種類和元素比列合成了一系列不同的LDHs(MgAl、MgFe、CaAl和ZnAl)，進一步與氟化物復合以研究其復合物中氟化物的吸收和釋放特性。實驗表明，氟化物的吸收和釋放在至少2個“吸收-釋放”周期內可以控制。以氟化物的吸收和釋放行為而言，水滑石陽離子二價與三價離子最佳比例為2∶1。該研究證明了LDHs可以實現氟化物的可充放性，說明其在牙科領域具有預防早期齲齒的潛力。Calarco等[63]將含有LDHs-氟化物的牙科樹脂和氟玻璃填充牙科樹脂(fluoride-glass filled dental resins, FGDR)進行了對比，實驗表明，LDHs-氟化物氟離子釋放率低于FGDR。持續低水平的氟離子釋放增加了人牙髓干細胞亞群(stro1+)的遷移反應，表明LDHs-氟化物有效促進了完全成牙本質樣細胞完全分化。

4.3 水滑石在生物傳感器方面的研究

生物傳感器是指由固定化的生物敏感材料構成的生物識別元件(酶、抗體、DNA、適配體)、適當的理化換能器及信號放大裝置的分析工具或系統[64, 65]。生物傳感器能將生物識別或生物催化轉化為可測量信號。由于酶的特殊活性，酶在生物傳感器中得到了廣泛的應用[66]。酶/LDHs復合材料在生物傳感器中的應用也受到了廣泛的關注。華中師范大學龔靜鳴團隊[67]利用LDHs作為乙酰膽堿酯酶(acetylcholin esterase，AchE)的固定化基質，開發了一種用于檢測有機磷農藥(organophosphorus pesticides, OPs)的高靈敏度流動注射/安培生物傳感器。由于LDHs的固有性質(規則的結構，良好的機械、化學和熱穩定性以及溶脹性能等)，LDHs提供了一個生物相容性良好的微環境以保持AchE的生物活性。通過將流動注射分析(flow injection analysis, FIA)與安培檢測相結合，得到的AchE-LDHs電極高效催化了酶促生成的硫代膽堿產物的氧化，并促進了檢測自動化，從而提高了檢測靈敏度。Touisni等[68]描述了一種用于體外測定大腸桿菌(TKec)中轉酮醇酶活性的新型電流測量生物傳感器，該傳感器使用的是市場上可獲得的轉酮醇酶(TK)底物，即D-果糖-6-磷酸；也是利用LDHs作為半乳糖氧化酶(GAOx)生物傳感器的基質，用于檢測在TK催化反應中釋放的L-赤蘚糖。上述研究表明，LDHs可作為傳感器基質應用于生物傳感器領域，但如何提高其檢測靈敏度和選擇性仍具挑戰。

5 結 語

LDHs材料已經在腫瘤治療、抗菌、骨修復等生物醫學領域顯示出巨大的應用價值。事實上，不光是在生物醫學領域，基于LDHs的雜化材料也在環境、催化和能源等多個領域顯示出巨大的潛力。LDHs結構的組成靈活性和可擴展性、低成本和易于合成等優勢為制備具有特定功能的LDHs復合材料提供了廣泛的可能性。然而，目前LDHs材料在一些臨床應用方面仍然存在不足，如納米結構的可重現性，晶粒尺寸、厚度等不均一以及LDHs在體內的降解機理不明確等。相信隨著對LDHs材料進一步的研究以及生物醫學領域的發展，LDHs將在生命健康、疾病診斷、預防及治療等方面發揮更重要的力量。