冠狀動脈生理學功能評估技術的發展現狀

蔡煒， 陳恩， 范林， 李烈友， 羅育坤， 陳良龍

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是我國發病率和致死率較高的疾病之一。我國現有冠心病患者1 139萬人，2021年近100萬人接受經皮冠狀動脈(冠脈)介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)[1]，造成嚴重的社會和經濟負擔，已成為重大公共衛生問題。隨著冠心病對人類健康威脅的不斷升級，精準診斷冠脈病變愈發重要。冠脈造影(coronary angiography, CAG)仍是目前診斷冠心病的“金標準”，但2014年歐洲大型臨床研究[2]顯示：基于CAG的解剖學評估方法存在近1/3的誤診、漏診。此外，臨床上冠脈臨界病變(狹窄50%～70%)是否需要置入支架，一直有著不同的觀點和判斷依據。為了更好地解決這些不足，多種無創和有創的檢測手段應運而生，如CT冠脈造影(computed tomography coronary angiography, CTCA)、血管內超聲(intravascular ultrasound, IVUS)、光學相干斷層成像(optical coherence tomography, OCT)、冠脈血流儲備(coronary flow reserve, CFR)、微血管阻力指數(index of microcirculatory resistance, IMR)及血流儲備分數(fractional flow reserve, FFR)等。這些新診斷方法的誕生提示目前臨床實踐已非簡單地針對血管解剖結構評價病變程度，或透過各種所見即所得的檢查結果做出直觀的診斷及處置，而是已進入以各種冠脈功能學指標為標志的生理學評估時代。冠脈生理學或功能學評估可在既有解剖學評估的基礎上更全面地評價冠脈病變是否導致心肌缺血及其嚴重程度，進而做出更精準的診療決策并改善預后。

根據臨床使用場景，冠脈生理學評估大致可分為導管室外和導管室內評估。本研究擬探討冠脈生理學評估的主要方法、重要指標及其臨床價值。

1 導管室外(術前)冠脈生理學評估

1.1 基于CTCA的FFR類指標 CTCA是無創便捷的影像技術，既可評估冠脈管腔的狹窄程度，也可分辨冠脈管壁的斑塊性質。現行指南[3]推薦CTCA 用于冠心病高危人群的篩查，其特異性、敏感性及準確性較高。2022年，歐洲16國參與的DISCHARGE 大型臨床實效性研究[4]表明，較之昂貴、有創的“金標準”CAG，相對低廉、無創的CTCA評估中危穩定型胸痛患者的準確性更高、并發癥更少，且心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的風險相似。盡管CTCA具有上述優勢，卻無法量化心肌缺血的嚴重程度；而基于CTCA的FFR類無創性生理學指標，則可較好地彌補其不足。

基于CTCA的FFR類指標[如CT-FFR、CT-定量血流分數(CT-quantitative flow ratio, CT-QFR)等]是嶄新的無創性檢測體系，在獲得冠脈三維圖像基礎上，利用人工智能和仿真技術算法模擬個性化冠脈解剖與血流信息，通過計算流體力學方法獲得目標血管的FFR數值。基于CTCA的FFR類指標可提供比單純CTCA更精確的評估，從而輔助臨床醫生確定哪些病變需要進一步侵入性檢查。

目前，已有多項大型臨床研究驗證了CT-FFR的臨床價值，最具代表性的試驗為DISCOVER-FLOW[5]和DeFACTO[6]。DISCOVER-FLOW研究證實，與FFR相比，CT-FFR檢測心肌缺血的準確度達到84%，較單純CTCA檢查的準確度提高了25%。DeFACTO研究結果也證實，對冠脈中度狹窄的患者，CT-FFR較CTCA顯著提高診斷的準確性。此外，以上兩項研究均證明，CT-FFR和FFR具有良好的相關性。DOUGLAS的研究[7]進一步證實，通過CT-FFR篩選適合CAG的患者可獲得更安全的長期預后。

既往有學者對CT-QFR的診斷性能進行探索。LI等[8]的研究納入167例患者的191支血管，以FFR為參考，進行CT-QFR和QFR的配對比較。與QFR相比，CT-QFR與FFR的相關性略低，差別無統計學意義(r=0.87vs0.90,P=0.110)。CT-QFR 診斷性能略低于QFR；兩者曲線下面積(area under curve, AUC)之間的差別無統計學意義(0.94vs0.97,P=0.095)。CT-QFR鑒別FFR值≤0.80患者的診斷準確率為88%,表明CT-QFR 診斷有功能學意義的冠脈狹窄表現良好，診斷性能略低于QFR。

CT-FFR類產品結合了CTCA和FFR或QFR的優勢，不僅可在導管室外提供冠脈的形態學及功能學檢查結果，也可為臨床下一步診治計劃提供更加詳盡的決策依據。但基于CTCA的FFR類產品受限于CTCA的成像質量，準確度遜于其他的功能學指標，需要后續產品不斷迭代升級提高其準確度。近期，國內也有多家醫療器械廠家研發出多款基于CTCA的FFR類指標的檢測設備，并實現了臨床應用轉化。2020年發表在JACC子刊上的冠脈生理學最新臨床綜述[9]總結了常用的幾種基于CTCA的FFR產品及其診斷性能。今后仍需更多的大型臨床研究來證明CT-FFR類產品指導PCI對患者的預后是否安全有效。

1.2 基于其他影像學的血流儲備評估工具 其他影像學如單光子發射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography, SPECT)、正電子發射斷層顯像(positron emission tomography, PET)和磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)等均可用于評估心肌血流及CFR，只是三者對心肌感興趣區域(region of interest, ROI)成像方式不同，使用的顯影劑不同，但均使用測量應激時的心肌血流量(myocardial blood flow, MBF)與靜息時的MBF的比值得出CFR。

SPECT、PET及心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance, CMR)等影像學工具衍生的CFR指標評估冠脈血流儲備的能力如何？LI等[10]納入了34例單支中度冠脈狹窄的可疑或穩定型冠心病患者，結果表明SPECT衍生的CFR與FFR呈中度相關性(r=0.505,P=0.003)。以FFR為參考，CFR準確性為87.9%。MANABE等[11]的綜述表明，PET可定量評價CFR，其衍生的CFR指標在多支冠脈病變患者中與FFR存在中度一致性，CFR與FFR的一致性不強可能是因為CFR還受到微血管病變等多方面因素的影響。SCHWITTER等[12]的研究結果顯示，PET和CMR得出的CFR一致性良好。近年來的研究[13-14]表明，CMR衍生的CFR指標是已知或疑似冠脈疾病患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)的獨立預測因素。

SPECT、PET及CMR等影像學工具衍生的CFR能較好地評估冠脈血供能力。但較之 CT-FFR或CT-QFR，CFR不僅受冠脈狹窄的影響，還受冠脈阻力、冠脈側支循環、冠脈血管擴張及微循環阻力等多種因素的影響[11,15-17]，其鑒別單純冠脈狹窄所致血流儲備受損的特異性不強，故目前上述工具的臨床使用率較低。

2 導管室內(術中)冠脈生理學評估

2.1 充血壓力比值(hyperemic pressure ratio, HPR)

2.1.1 FFR的定義 FFR最早于1993年由DE BRUYNE等[18]提出，被定義為一種通過測定壓力的變化來推算冠脈血流情況的檢查指標。在目前評估冠脈狹窄的指標中，FFR是判斷冠脈缺血程度的“金標準”，其定義為冠脈狹窄處遠端的壓力(Pd)與主動脈近端的壓力(Pa)的比值，狹窄遠端壓力可通過壓力導絲在冠脈最大充血狀態下(通過冠脈內或靜脈內注射血管擴張藥物，如罌粟堿、腺苷或三磷酸腺苷)測得。正常冠脈血流阻力很小，FFR的正常值為1.0；而當冠脈有狹窄病變時，FFR<1.0；當FFR=0.5時，該冠脈血流供應只有正常時的50%。

2.1.2 FFR指導精準治療 FFR可精準指導PCI決策。穩定型心絞痛患者造影發現>50%狹窄病變時，該如何選擇治療策略？FAME研究[19]和FAME-2研究[20]的2～3 a及5 a隨訪結果給出的答案是：先查FFR，后做決策。若FFR<0.75，則行PCI；若FFR>0.80，則可采用藥物治療。DEFER研究[21]是一項FFR指導低危穩定型心絞痛患者延遲PCI的隨機臨床試驗。該研究在全球14家中心招募了325例合格的穩定型心絞痛患者，造影均可見狹窄程度>50%的病變但無明顯的心肌缺血癥狀。所有患者先行FFR檢查，后按FFR結果隨機分為延遲PCI組(FFR≥0.75，n=91)、PCI組(FFR≥0.75，n=90)和參照PCI組(FFR<0.75，n=154)。5 a的隨訪結果顯示：總體事件率<1%，延遲PCI組與PCI組的心源性死亡和心肌梗死發生率差別無統計學意義，心絞痛癥狀發作頻率也相似。隨訪15 a時，92%患者完成隨訪，延遲PCI組與PCI組的死亡和再次血運重建發生率比較，差別無統計學意義，前組的心肌梗死發生率更低。兩組患者心源性、非心源性和不明原因死亡發生率比較，差別無統計學意義。延遲PCI組的心肌梗死發生在非靶血管。上述研究結果已確定FFR判斷心肌缺血的標準并用于指導臨床決策。FFR判斷心肌缺血的閾值為0.80、灰區范圍為0.75～0.80。當FFR<0.75 時，應行血運重建、臨床獲益確切；當FFR>0.80 時，則推薦進行藥物治療；當FFR為0.75～0.80，術者應結合臨床情況及該血管血運重建的收益進行綜合評估、以確定合適的治療方案。隨著FFR臨床證據的不斷累積，中國[22]、歐洲[23]和美國[24]的冠脈介入指南均以I，A級推薦使用FFR指導PCI。

2.1.3 FFR評估術后效果 KASULA等[25]納入了390例穩定型缺血性心臟病(stable ischemic heart disease, SIHD)和189例急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)患者，對其進行了(2.4±1.5) a的隨訪。結果發現，術后FFR最佳截斷值≤0.91可以很好預測ACS患者的MACE(30%vs19%,P=0.03)，這表明可以對ACS患者進行術后FFR評估，并進行干預以減少患者的遠期事件。多項研究[26-27]顯示，較高的PCI術后FFR值與較低的血運重建發生率及較少的MACE相關，表明術后FFR可以預測冠心病患者的長期結果。

2.1.4 FFR與其他功能學指標 既往許多研究利用FFR為參考標準，對比其他功能學指標的診斷性能。MEHTA等[28]的研究納入85支血管，血管FFR中位數為0.88，相關性分析顯示QFR(r=0.801)、瞬時無波形壓力比值[(instantaneous wave-free ratio, iFR),r=0.710]、舒張期壓力比值[(diastolic pressure ratio, dPR),r=0.716]和DILEMMA評分(r=0.623)均與FFR相關(P<0.001)。對FFR陽性的血管進行預測時，各個指標的AUC不同，分別為QFR(0.947)、iFR(0.880)、dPR(0.883)和DILEMMA評分(0.916)。研究結果表明，以FFR為參考標準，QFR較iFR等其他功能學指標表現更好。TANIGAKI等[29]以FFR為參考標準，比較QFR與CT-FFR的診斷價值，結果顯示QFR與FFR高度相關(r=0.78)，而CT-FFR與FFR中度相關(r=0.63)。QFR預測FFR陽性的診斷準確率為85%，而CT-FFR則為76%。QFR較CT-FFR具有更高的診斷準確率。盡管測量QFR與FFR的方法不同，但由于兩者的計算方式最接近，所以兩者相關性最佳。

綜上所述，FFR及其大量的研究使得PCI從造影評估時代逐漸進入了功能學評估時代，在冠脈病變治療決策中，FFR的最大作用在于篩選適于介入干預的病變，尚可對介入效果進行評估優化及術后事件預測，降低患者的遠期事件風險，這是對傳統CAG評估方法的重要補充，為實現個體化精準PCI夯實了基礎。應當指出的是，盡管FFR可作為判斷冠脈病變嚴重程度及制訂精準治療策略的重要參考依據，但FFR無法提供解剖信息，準確度受到微循環功能障礙、血管扭曲及側支循環等影響[30-31]，且是一項有創、復雜和昂貴的檢查，故其臨床廣泛應用受限，臨床實際使用率不足1%。因此，尋找更安全便捷的FFR測量替代方法勢在必行。

2.2 非充血壓力比值(non-hyperemic pressure ratio, NHPR) NHPR的定義是在不注射腺苷等冠脈充血藥物時對冠脈狹窄進行功能學評估的臨床指標。與HPR(FFR)相比，NHPR操作更加簡便，無需使用血管擴張藥，避免了藥物的不良反應。以下簡要介紹常用的NHPR評估方法、相關研究結果及臨床應用。

2.2.1 iFR iFR定義為舒張期無波形間期狹窄遠端平均壓力與平均動脈壓之比。理論上，在心動周期某段期間冠脈內壓力與血流量呈比例關系時，跨狹窄段的壓力比值即可反映冠脈狹窄的嚴重程度。因此，若能識別并確定該段時間，即可獲得無需腺苷等血管擴張劑的壓力指數以評價冠脈病變程度，如此可有效節省時間、減少藥物副作用、改善導管室工作效率。

ADVISE研究[32]是基于上述背景開展的iFR評價冠脈狹窄程度的臨床試驗，共納入157處狹窄病變，分兩部分。第一部分在39處狹窄中，測量狹窄遠端冠脈內壓力和血流速度；第二部分在118處狹窄中，只測量冠脈內壓力，分別在基線和注射腺苷血管舒張下進行測量。研究結果顯示：無波形間期始于舒張期起始后(112±26) ms、持續(354±79) ms(占3/4舒張期)。腺苷誘發的最大充血狀態與無波形間期的阻力幅度[(302±315) mmHg×s/mvs(284±147) mmHg×s/m,P=0.70](1 mmHg=133.3 Pa)、變異程度[(0.08±0.06)vs(0.08±0.06),P=0.96]比較，差別均無統計學意義；iFR與FFR比較，兩者呈高度相關(r=0.9,P<0.001)；若以FFR=0.80為界值定義陽性結果，則ROC曲線得出iFR界值為0.83時的診斷效率最高，AUC為93%、陽性率為91%、陰性率為85%、敏感度為85%、特異性為91%。

DEFINE-FLAIR[33]和iFR-SWEDEHEART[34]的研究再次印證了iFR與FFR具有高度的相關性，且發現iFR閾值為0.89與FFR閾值為0.80時指導血運重建的價值相當。上述兩項研究證據也表明，iFR指導的血運重建與FFR指導的血運重建，均有較好的臨床預后。鑒于iFR與FFR臨床應用價值的高度一致性，2018年歐洲心肌血運重建指南[23]將iFR與FFR并列I，A類推薦，用于指導冠脈血運重建。相較于FFR，iFR具有無需腺苷、手術時間短、患者不良手術體征和癥狀發生率較低、精準度較高等優勢，可作為替代FFR的功能學指標。但是iFR仍需要壓力導絲，所以并未降低患者的費用，且存在壓力導絲所致并發癥的風險。

2.2.2 靜息Pd/Pa靜息Pd/Pa較FFR更簡單地評估冠脈狹窄的嚴重程度。RESOLVE研究[37]證實，靜息Pd/Pa和iFR與FFR相比，準確度可達到80%。多個研究[38-39]證明，靜息Pd/Pa與iFR測值的相關性良好，且其預測MACE風險的準確性與iFR相當。因此，靜息Pd/Pa可能是一種更加簡單、實用、安全的非充血冠脈生理學評估指標，但仍需更多大規模的臨床研究加以驗證。

2.2.3 對比劑誘導的壓力比值(contrast-induced fractional flow reserve， cFFR) 為了減少血管擴張劑的副作用，有學者提出可通過對比劑誘導冠脈舒張的方法來代替血管擴張劑使冠脈呈現充血態。一項入組488例患者的研究[40]初步證明了cFFR與FFR值的一致性高，兩者用于指導血運重建時MACE的發生率差異較小、預后相似。然而，至今尚未有大型隨機臨床研究來驗證cFFR的有效性。

2.2.4 其他NHPR評估方法 除iFR、靜息Pd/Pa和cFFR外，還有靜息全周期比值(resting full-cycle ratio, RFR)、dPR等。各種NHPR功能學評估方法均各有利弊，臨床上應根據實際情況選擇合適的方法進行評估。

值得一提的是，盡管NHPR進一步簡化了HPR的評估方法、提高了臨床可用性，但基于壓力導絲的冠脈生理學評估技術仍需增加額外的導管操作、手術時間及檢查費用，尚難廣泛應用于臨床。鑒于CAG指導血運重建仍然是當今臨床決策的基石，倘若能開發出一種基于CAG的FFR類指標，則更加契合臨床場景和實際需求。

2.3 基于造影的FFR 基于造影的FFR技術，也稱為計算血流分數。國際上共有3種基于造影的FFR技術：中國博動醫療的QFR、以色列CathWork公司的FFR-angio和荷蘭Pie Medical公司的Vessel-FFR。QFR是國內原創的基于CAG的計算冠脈生理學技術，通過對CAG圖像進行分割及三維重建，結合血流動力學分析，可獲得冠脈解剖結構學和生理功能學的同步評估，從而有助于臨床精準PCI策略的制訂和療效優化。QFR在PCI中的應用場景及其價值可以總結為：(1)術前評估。QFR功能學評估以及基于QFR的功能性SYNTAX 評分[41]能有效識別高危患者，幫助制訂更有效的治療決策。(2)術中指導。FAVOR Ⅲ China的研究[42]顯示，QFR指導PCI與傳統CAG相比，可發現19.6%造影顯示嚴重狹窄但不存在功能性缺血，及4.4%造影顯示狹窄不嚴重但存在功能性缺血的患者，且QFR指導的PCI組預后更好。(3)術后評估。基于QFR的功能性殘余SYNTAX評分[43]評判的不完全血運重建組患者MACE風險顯著增高，故具有更好的術后預測價值。(4)介入優化。虛擬支架(殘余QFR)技術可在術前預測術后QFR值，有助于術者制訂最佳干預策略，具有預后價值[44]。

QFR研發成功后已積累了大量的臨床證據，其中有代表性的臨床試驗為FAVOR系列試驗。FAVOR Pilot研究[45]入組84支中度狹窄病變血管,證實了QFR與FFR具有較高的一致性，QFR的診斷準確率達到86%；與單純CAG相比，可以提高21%的診斷準確度。FAVOR Ⅱ China研究[46]是一項前瞻性多中心臨床研究，納入了308支血管狹窄程度30%～90%、參考血管直徑≥2 mm的患者，使用基于壓力導絲的FFR為參考標準，評價在導管室中實時測量QFR診斷冠脈狹窄病變的一致性，研究結果顯示，QFR與FFR診斷的一致性高達92.7%。新近發表于Lancet的FAVOR Ⅲ China[42]是一項在中國26家醫院開展的大型多中心隨機對照臨床試驗，共納入3 825例患者，將入組患者隨機分配到QFR指導組(僅在QFR≤0.80時行PCI)或血管造影指導組(基于標準目測血管造影評估)，主要終點是患者1 a的MACE發生率，包括全因死亡、心肌梗死或缺血導致的血運重建。研究結果表明，與術者目測的血管造影指導的PCI組患者相比，QFR技術指導的PCI組患者的1 a MACE事件風險較低，主要原因在于QFR指導組患者的心肌梗死和缺血導致的血運重建發生率較低。QFR這一國內原創的基于CAG的計算冠脈生理學技術，能夠在術前指導冠心病患者PCI治療，并降低其遠期事件風險。QFR憑借其無需腺苷充血(副作用少)、無需壓力導絲(費用低)、可回顧性分析及精確度高等特點，較其他生理學指標在臨床實踐及科研中有著巨大的優勢，可使醫院、醫生及患者三方獲益。QFR無疑是很好的功能學指標，但也需要更多的前瞻性臨床研究去完善QFR的使用場景。

目前，第二代QFR即基于Murray定律的QFR(murray law-based quantitative flow ratio, μQFR)已面世。μQFR借助人工智能賦能、僅需單個CAG投照體位便能快速準確分析目標冠脈主支及其主要分支的QFR數值，分析過程歷時約 1 min (接近于實時分析)，進一步提高了導管室冠脈生理學評估的可行性和可用性、分析效率和分析精度，有望成為指導和優化PCI的必備手段。

2.4 腔內影像冠脈功能學評估 IVUS和OCT是目前最常用的腔內影像學檢查手段。這兩種手段均可以直接反映血管腔及管壁結構情況、提供準確的病變及血管解剖學圖像。近年來，腔內影像學檢查不斷普及，精準介入概念備受關注，如何在腔內影像學和功能學雙重指導下更加精準地實施PCI，已成為研究熱點。

隨著冠脈計算生理學與腔內影像學檢查的聯合應用，已開發出基于OCT的冠脈FFR評估技術(optical coherence tomography-based optical flow ratio, OFR)和基于IVUS的冠脈FFR評估技術(intravascular ultrasound-based ultrasonic flow ratio, UFR)。OFR和UFR在臨床中的應用實現了結構與功能同步評估的跨界，僅需要1次檢查就可以獲得冠脈影像學和功能學的全面信息。近期的幾項研究證明OFR、UFR與FFR的相關性良好。針對FFR<0.80的病變，OFR診斷的準確性達到92%[47]，UFR不僅敏感度高達89%、特異度92%，陽性和陰性預測值的準確度也分別達到80%和96%[48]。腔內影像學和功能學合二為一，在指導復雜病變的治療中具有獨到的優勢，隨著證據的積累，UFR及OFR有望成為新一代的精準PCI的工具。

3 總結與展望

與單純的CAG相比，冠脈功能學評估能更準確地甄別有缺血意義的病變，并使之從血運重建中獲益。在導管室外，CCTA與基于CTCA的FFR類指標的結合有望為臨床提供更多的決策依據；在導管室內，FFR是公認的評估冠脈病變對血流影響程度的“金標準”，但FFR測量技術復雜、需使用昂貴耗材和血管擴張劑等局限性制約了其臨床普及應用。盡管基于FFR原理的多種非充血功能學評估方法可彌補但并不能完全避免FFR檢查缺點，故仍難以廣泛應用于臨床。基于造影的QFR可規避FFR檢查的技術缺點，并憑借其無創性、準確性和便捷性而有利于廣泛臨床應用。此外，腔內影像學與功能學融合可進一步優化診斷模式，從而實現更精準的PCI。