抗PD-1免疫治療聯合放療在鼻咽癌患者中的應用效果及對腫瘤標志物的影響

藍清華 曾慶芳 詹濤 鐘建明

鼻咽癌（NPC）主要來自鼻咽部上皮細胞，多位于頭頸部，是常見的惡性腫瘤之一。放療是鼻咽癌的主要治療方法，能改善鼻咽癌局部控制和患者的總生存期（OS）[1-2]。T 細胞免疫療法和免疫檢查點抑制為臨床治療腫瘤提供新的思路，免疫治療已經成為治療腫瘤的新興方式[3]。程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）單抗是免疫檢查點抑制劑中的關鍵，具有顯著的抗腫瘤作用，且在臨床中已經得到廣泛的使用[4-6]。Zeng 等[7]發現PD-1 免疫檢查點抑制劑治療腫瘤方面取得新的突破。本研究探討抗PD-1 免疫治療聯合放療在鼻咽癌患者的臨床療效及對腫瘤標志物的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-2022 年1 月贛州市腫瘤醫院內科三區收治的鼻咽癌患者113 例患者為研究對象，納入標準：（1）經過CT、MRI、血清中EB 病毒相關抗體檢測，參照文獻[8]《中醫耳鼻喉科學》確診；（2）愿意接受放療；（3）思維清晰。排除標準：（1）精神障礙或者依從性較差；（2）近1 個月內接受化療或者其他治療方法；（3）嚴重肝腎功能障礙；（4）慢性病處于發作期；（5）拒絕接受抗PD-1 治療或者終末期。依據治療方式的不同分為觀察組（n=57）和對照組（n=56），本研究經過醫院倫理委員會批準。患者簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均給予單抗PD-1 治療，方法：靜滴特瑞普利單抗注射液[生產廠家：蘇州眾合生物醫藥科技有限公司，批準文號：國藥準字S20180015，規 格：240 mg（6 mL）/ 瓶] 用 法：240 mg/次，21 d 為一療程。對照組單用PD-1 抑制劑，連續用藥一直到腫瘤進展或者患者出現不可耐受的現象。觀察組在此基礎上均給予放療。患者取仰臥位，熱塑面罩固定頭頸部位，然后進行CT 檢查。然后將掃描的資料上傳到三維治療系統，由專業醫師畫出靶區，鼻咽腫瘤體積（GTVnx）為70.06 Gy、頸部淋巴體積（GTVnd）為65.28 Gy，原發腫瘤2～2.3 Gy，分割次數為33 次，5 次/周，依據患者治療協作組（RTOG）0615 和RTOG0225 的情況評估危及器官限制劑量和計劃。

1.3 觀察指標及評價標準 1 個月后進行指標評價。（1）客觀緩解率：經過CT 影像學檢測，采用面積軟件確定腫瘤的大小，取其平均值。依據患者腫瘤大小確定臨床療效。完全緩解（CR）：1 個月后經過影像CT 檢查，所有腫瘤目標已經消失。部分緩解（PR）：1 個月后經過影像CT 檢查，所有目標腫瘤消失50%以上。穩定（SD）：1 個月后經過影像CT 檢查腫瘤無任何變化；進展（PD）：1 個月后經過影像CT 檢查腫瘤增加25%以上，且出現新的腫瘤。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。（2）腫瘤標志物：分別采用治療前后清晨空腹血4 mL，以3 500r/min 離心5 min，置于4～5 ℃冰箱保存，采用免疫化學夾心法檢測鱗狀細胞癌相關抗原（SCC），以SCC 大于等于2.5 ng/mL 為陽性標準。CEA 測定結果以0～10 ng/mL 為標準，采用CEA 定量檢測試劑盒進行檢測，試劑盒由新產業生物醫學工程有限股份公司提供，具體操作參照說明書。（3）外周血T 細胞表面PD-1、CD8+、自然殺傷（NK 細胞）表達水平：分別于治療前后清晨空腹肘部靜脈采血4 mL，采用流式細胞儀檢測患者CD8+、NK 細胞、PD-1。（4）生活質量：分別于治療前后采用鼻腔鼻竇結局測試-20（SNOT-20）量表中文版和癌癥患者生命質量測定量表（QLQ-C30）對患者的生活質量進行評估。SNOT-20 中文版：包括鼻腔部癥狀、鼻竇炎癥狀、睡眠障礙和情感障礙4 個領域，包含有20 個項目。每個項目0～3 分，分數越低，則表示患者的生活質量越好[9]。QLQ-C30量表：包含軀體、心理、社會功能、認知方面及角色5 個方面，分數為0～100 分，分數越高則表示生活質量越好[10]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 27.0 軟件進行統計學分析，定性資料采用率（%）表示，計量資料以（）表示，以χ2進行非連續性變量檢驗，以t檢驗進行連續性數據組間比較，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男29 例，女28 例；年齡31～75 歲，平均（46.58±10.26）歲；臨床分期：Ⅰ期10 例，Ⅱ期12 例，Ⅲ期16 例，Ⅳ期19 例。對照組男28 例，女28 例；年齡30～76 歲，平均（46.63±10.52）歲；臨床分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期15 例，Ⅲ期14 例，Ⅳ期15 例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組客觀緩解率比較 治療后觀察組ORR 為80.70%，明顯高于對照組的64.29%（χ2=4.345，P=0.037），見表1。

表1 兩組客觀緩解率比較[例（%）]

2.3 兩組腫瘤標志物比較 治療前，兩組SCC、CEA 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組SCC、CEA 水平均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物比較[ng/mL，（）]

表2 兩組腫瘤標志物比較[ng/mL，（）]

2.4 兩組外周血T 細胞表面PD-1、CD8+、NK 細胞表達水平比較 治療前，兩組PD-1、CD8+、NK細胞表達水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組PD-1、CD8+表達水平均明顯升高（P＜0.05），觀察組PD-1、CD8+均高于對照組（P＜0.05），兩組治療后NK 細胞與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后NK 細胞比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 外周血T細胞表面PD-1、CD8+、NK細胞表達水平比較[%，（）]

表3 外周血T細胞表面PD-1、CD8+、NK細胞表達水平比較[%，（）]

2.5 兩組生活質量比較 治療前，兩組SNOT-20、QLQ-C30 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組SNOT-20 評分均降低，觀察組低于對照組（P＜0.05），兩組QLQ-C30 評分均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組生活質量比較[分，（）]

表4 兩組生活質量比較[分，（）]

3 討論

鼻咽癌是多發生于頭頸部的惡性腫瘤，經過調查顯示，我國每年鼻咽癌的發病率占全球的80%～85%[11]。鼻咽癌早期患者無明顯的癥狀，一旦確診則為中晚期，給臨床治療帶來嚴重的困難，且鼻咽癌是一種低分化鱗癌，大部分患者對放療較為敏感，還會損傷正常組織細胞，并且治療后患者還容易出現皮膚潰爛、疼痛、口腔黏膜炎等并發癥。目前，抗PD-1 免疫治療聯合放療是臨床治療鼻咽癌的首選方式。腫瘤組織中PD-1 表達、微衛星不穩定（MSI）及腫瘤組織的突變負荷（TMB）均已經成為預測免疫治療的指標，但是其預測效果尚未明確。PD-1 主要表達在T/B 淋巴細胞、單核細胞、間充至細胞及NK 細胞。其主要配體是PD-L1，人類重組蛋白（APCs）、造血細胞和上皮細胞均有表達，但是在腫瘤細胞存在過表達的現象[12]。腫瘤細胞殺傷機制是腫瘤細胞和免疫效應細胞的相互表達過程中，其腫瘤細胞表面PD-L1 結合免疫效應細胞表面的PD-1，表達出免疫抑制信號[13]。PD-1 抑制劑是隔斷PD-1/PDL1 通路，使腫瘤細胞產生免疫作用，進而對腫瘤細胞起到殺傷作用。若免疫治療產生作用，則抗PD-1 治療可以活化免疫細胞和效應T 細胞下游細胞會產生相應的變化[14]。

本研究結果顯示，觀察組患者的客觀緩解率高于對照組，治療后兩組SCC、CEA 水平均降低，且觀察組均低于對照組，表明抗PD-1 免疫治療聯合放療可改善鼻咽癌患者臨床療效，抑制腫瘤細胞，改善預后。夏念等[15]研究表明，化療藥物用于腫瘤細胞的亞致死損傷時，對細胞DNA 的修復起到抑制作用，且同步腫瘤細胞，提高放射治療的敏感性。腫瘤標志物是臨床治療鼻咽癌患者常用的輔助檢查手段[16]。CEA 是人胚胎特異性抗原，腫瘤的療效、進展和轉移與CEA 的動態變化密切相關。鄧偉明等[17]研究發現，鼻咽癌組織中大量存在CEA，其細胞的凋亡與脫落，均可以檢測到。SCC 指標也是臨床常檢測的腫瘤標物，且與多種腫瘤存在一定的相關性[18]。PD-1 屬于CD28 類的一種，其中主要表達位于表面CD4+細胞和CD28+細胞。Miyake等[19]發現PD-1 表達水平越高，則表明PD-1 抑制作用越好。CD8+細胞是一種具有細胞毒T 細胞，其主要效應抗腫瘤免疫[20]。NK 細胞具有直接殺傷靶細胞效應，在抗腫瘤免疫和阻止病毒感染中起著重要的作用[21]。本研究發現，觀察組臨床治療后PD-1、CD8+表達水平與治療前比較均升高，提示抗PD-1 免疫治療聯合放療能改善鼻咽癌患者的免疫功能[22]。PD-1 抗體阻斷PD-1 的識別過程且恢復部分T 淋巴細胞的功能和數量，進而使腫瘤細胞具有免疫耐受能力[23-24]。本研究結果顯示，治療后兩組SNOT-20 評分、QLQ-C30 評分均明顯改善，觀察組改善程度更加明顯，表明抗體PD-1 免疫治療聯合放療在鼻咽癌患者中臨床效果更加顯著，改善患者的生活質量[25]。

綜上所述，抗PD-1 免疫治療聯合放療治療鼻咽癌患者臨床效果顯著，降低腫瘤標志物水平，改善機體免疫功能和生活質量，在臨床有良好的應用價值。