托吡酯聯合丙戊酸鈉對癲癇患者認知功能及血清炎癥因子等的影響*

查林燦 劉達 李永東 張周 楊萍

癲癇是由腦部神經元異常放電所致的短暫且突 發的中樞神經功能失常，為臨床常見的神經系統慢性疾病[1]。癲癇可導致大腦缺氧乃至窒息，引發暫時性的腦功能障礙，反復發作可影響感覺、認知和記憶功能[2]。目前對于癲癇的治療尚無特效藥物，常采用抗癲癇藥物給予針對性治療。丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇藥物，可對抗由多種原因導致的驚厥，但其單一用藥臨床作用受限，大劑量使用會產生諸多不良反應[3]。托吡酯為臨床治療癲癇的有效藥物。本研究探討托吡酯與丙戊酸鈉聯合使用對于癲癇的治療效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年1 月武穴市中醫醫院收治的108 例癲癇患者。納入標準：（1）符合文獻[4]《實用內科學》中癲癇的診斷標準，經腦電圖檢查確診；（2）近3 個月內每周至少發作3 次；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）合并心肝腎功能不全；（2）合并傳染性疾病；（3）合并顱腦占位性病變；（4）合并肺炎等全身炎癥性疾??；（5）合并精神性非癲癇發作病史；（6）對本次研究所用藥物過敏。采用隨機數字表法將其分為觀察組（n=54）及對照組（n=54）。本院醫學倫理委員會審核通過此研究?；颊呔炗唴⑴c同意書。

1.2 方法 對照組行丙戊酸鈉治療。丙戊酸鈉片（生產廠家：洛陽伊龍藥業，批準文號：國藥準字H41022917，規格：0.2 g/片）口服，5～10 mg/（kg·d），分兩次服用，持續治療7 d 后酌情增加藥量至15～20 mg/（kg·d），分兩次服用。觀察組行托吡酯聯合丙戊酸鈉治療。托吡酯（生產廠家：西安楊森制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20020555，規格：25 mg/片）口服，25 mg/次，2 次/d。兩組均連續治療6 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 認知功能評分 于治療前及治療6 個月后，使用蒙特利爾認知量表（MoCA）評估兩組患者的認知功能，評分范圍0～100 分，分數越高，認知功能恢復情況越好[5]。

1.3.2 血清炎癥因子水平 于治療前及治療6 個月后，采集患者靜脈血5 mL，離心處理后分離血清，使用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）水平。

1.3.3 神經營養指標水平 于治療前及治療6 個月后，采集患者靜脈血5 mL，離心處理后分離血清，使用ELISA 檢測腦源性神經營養因子（BDNF）、神經生長因子（NGF）及中樞神經特異性蛋白（S100β）水平。

1.3.4 事件相關誘發電位P300 波相關數值 于治療前及治療6 個月后，分別在患者頭皮位置放置電極CZ 和PZ，左耳垂和左手腕為參考電極接地，患者雙耳分別接受不同頻率的低音和高音刺激，患者接受刺激后，進行按鍵反應，記錄反應時間、靶刺激誘導下P300 波的潛伏期和波幅。

1.4 統計學處理 本研究采用SPSS 22.0 對所得數據開展分析，計量資料用（）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組中男29 例，女25 例。年齡20～63 歲，平均（37.42±2.31）歲。病程1～8 年，平均（4.31±1.10）年。對照組中男28 例，女26 例。年齡21～64 歲，平均（38.42±2.19）歲。病程1～8 年，平均（4.36±1.08）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組認知功能評分比較 治療前，兩組的MoCA 評分差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組的MoCA 評分均升高，觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組認知功能評分結果比較[分，（）]

表1 兩組認知功能評分結果比較[分，（）]

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組的TNF-α、IL-1β 及IL-6 三項血清炎癥因子差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組的三項指標均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清炎癥因子水平比較[pg/mL，（）]

表2 兩組血清炎癥因子水平比較[pg/mL，（）]

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組神經營養指標水平比較 治療前，兩組的BDNF、NGF 及S100β 三項神經營養指標差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組的BDNF、NGF 均升高，觀察組均高于對照組；S100β均降低，觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組神經營養指標水平比較（）

表3 兩組神經營養指標水平比較（）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組事件相關誘發電位P300 波相關數值比較 治療前，兩組的事件相關誘發電位P300 波的反應時間、潛伏期及波幅差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組的反應時間及潛伏期均降低，觀察組均低于對照組；波幅均升高，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組事件相關誘發電位P300波相關數值比較（）

表4 兩組事件相關誘發電位P300波相關數值比較（）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

3 討論

癲癇為一種慢性、腦功能障礙性疾病，其反復發作會導致腦功能嚴重損傷，影響認知能力，降低患者的生活質量。臨床治療癲癇主要采用藥物療法。丙戊酸鈉為臨床治療癲癇的主要藥物，其可降低抑制性神經遞質的濃度及神經元興奮性[6-7]。該藥物雖然具有廣譜性作用，但其療效具有一定的局限性，且單一用藥該藥作用廣譜但是療效局限，大劑量使用會產生較為嚴重的不良反應[8]。因此，臨床治療癲癇常采用聯合用藥方案。托吡酯是臨床治療癲癇的常用藥物，其可對神經元發揮充分的保護作用，可提高神經元對異常腦興奮的控制能力，優化腦血管循環[9-10]。托吡酯進入人體后，可截斷癲癇患者腦部電壓所依靠的Na+通道，抑制腦部神經元反復放電，降低腦部電壓，減少其對神經元的刺激，并作用于谷氨酸受體，顯著發揮抗癲癇效果[11]。本研究結果顯示，接受托吡酯聯合丙戊酸鈉治療的癲癇患者腦電圖中事件相關誘發電位P300 波的反應時間降低、潛伏期縮短、波幅增長，提示托吡酯與丙戊酸鈉聯合使用可顯著改善癲癇患者的腦電圖狀態。

托吡酯抑制癲癇發作的主要機制為降低神經系統的興奮反應，從而對患者的腦功能起到顯著的保護效果，減少癲癇發作對患者認知功能的影響[12-13]。本研究結果顯示，接受托吡酯聯合丙戊酸鈉治療的癲癇患者認知功能改善程度顯著優于單獨使用丙戊酸鈉治療的患者，提示托吡酯與丙戊酸鈉聯合使用可顯著改善癲癇患者的認知功能，效果顯著。

癲癇發作伴隨著神經元的異常放電，導致中樞神經系統功能暫時失調，影響到膠質細胞的功能，誘發大量炎癥因子釋放、形成炎癥反應[14-15]。TNF-α、IL-1β 及IL-6 為三項代表性的血清炎癥因子，其可提高神經元的興奮性，增加神經元異常放電的可能性[16]。本研究結果顯示，接受托吡酯聯合丙戊酸鈉治療的癲癇患者的TNF-α、IL-1β 及IL-6 水平均顯著低于單獨使用丙戊酸鈉治療的患者，提示托吡酯與丙戊酸鈉聯合使用可顯著改善癲癇患者的機體炎癥狀態。

癲癇病灶區的神經元的頻繁放電會損傷神經元功能，極大地降低神經的營養狀態。BDNF 是一種神經營養因子，與酪氨酸受體激酶的親和性較強，兩者結合后，對多種酶類的活性具有激活作用[17]。相關研究顯示，BDNF 可控制興奮性氨基酸的釋放、對神經元細胞內過度鈣離子內流產生抑制，從而保護神經元的功能[18-19]。NGF 與BDNF 同為神經營養因子，其具有非選擇性，由神經膠質細胞及腦神經元合成，可促進髓鞘及軸突形成，加速神經元細胞增殖，其含量可反應神經組織對外界損傷的抵御程度。S100β 是一種酸性鈣結合蛋白，在膠質細胞中呈現高表達量。當患者癲癇發作時，其在機體中的表達量會顯著升高，從而引發神經元異常放電，最終導致神經損傷[20]。本研究結果顯示，接受托吡酯聯合丙戊酸鈉治療的癲癇患者的BDNF、NGF 及S100β 水平顯著優于單獨使用丙戊酸鈉治療的患者，提示托吡酯與丙戊酸鈉聯合使用可顯著改善癲癇患者的神經營養狀態。

綜上所述，托吡酯聯合丙戊酸鈉治療癲癇可改善患者的認知功能，降低炎癥反應，改善神經營養狀態，效果顯著。