22例結締組織病合并急性肺栓塞患者的臨床特點▲

洪學志 陶寧文 王亞慧 劉凱亮 莫海露 付曉楠 莫漢有

(桂林醫學院附屬醫院風濕免疫科，廣西桂林市 541001)

結締組織病(connective tissue disease,CTD)是以血管及結締組織慢性炎癥為病理改變，累及多器官、多系統的自身免疫性疾病，在肺部可表現為胸膜炎、肺間質性病變、肺動脈高壓、彌漫性肺泡出血、肺梗死及肺栓塞等[1]。大部分CTD癥狀復雜，當合并肺栓塞時，患者的肺栓塞癥狀常受到干擾，無特異性臨床表現，易被誤診為其他肺部疾病，導致患者得不到及時、有效的治療，危及患者的生命健康[2]。為此，本研究通過回顧性分析22例CTD合并急性肺栓塞患者的臨床資料，總結分析其臨床特征，為加深疾病認識、提高診斷水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2009年12月至2019年9月在本院診治的22例CTD合并急性肺栓塞患者的臨床資料。納入標準：(1)符合2018年中國《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[3]中有關肺栓塞的診斷標準，經肺動脈增強CT、CT血管成像中至少1項檢查確診；(2)CTD包括系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕關節炎、系統性硬化癥等，其診斷標準采用相應的國際通用診斷標準[4]。排除標準：慢性肺栓塞、嚴重心腦血管疾病者、妊娠及哺乳期患者等。

1.2 方法 收集患者的性別、年齡、病程、臨床表現、入院診斷及血常規、肝腎功能、D-二聚體、下肢靜脈彩超、計算機斷層攝影肺血管造影等相關輔助檢查結果。對所有患者進行簡化Wells評分及簡化版Geneva評分，從而進行肺栓塞的危險分層。簡化Wells評分量表的評估方法參考2018年中國《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[3]，評分標準如下：有肺動脈血栓栓塞或深靜脈血栓病史為1分、4周內制動或手術為1分、活動性腫瘤為1分、心率≥100次/min為1分、咯血為1分、深靜脈血栓癥狀或體征為1分、其他鑒別診斷的可能性低于肺血栓栓塞為1分，總分0～1分為肺栓塞低可能，≥2分為肺栓塞高度可能。簡化版Geneva評分量表評分標準如下[5]：有肺動脈血栓栓塞或深靜脈血栓病史為1分、1個月內手術或骨折為1分、活動性腫瘤為1分、心率(75～94)次/min為1分、心率≥95次/min為2分、咯血為1分、單側下肢疼痛為1分、下肢深靜脈觸痛及單側下肢水腫為1分、年齡>65歲為1分，總分0～2分為肺栓塞低可能，≥3分為肺栓塞高度可能。

2 結 果

2.1 CTD合并急性肺栓塞患者的臨床表現及輔助檢查結果 22例CTD合并急性肺栓塞患者中，男性7例、女性15例，年齡11～76(48.5±21.4)歲；臨床表現為胸痛8例，呼吸困難8例，心動過速8例，咳嗽7例，發熱4例，暈厥2例，咳血2例，下肢浮腫4例，單側下肢疼痛各4例；下肢靜脈血栓形成7例；未見休克患者。22例患者D-二聚體均升高(>0.55 mg/mL)，其中位數為4.41(1.37,10.55) mg/L，球蛋白升高(>33 g/L)16例，平均值為(37.63±10.54)g/L，貧血(男性血紅蛋白<120 g/L、女性血紅蛋白<110 g/L)16例。

2.2 CTD合并急性肺栓塞患者的基礎CTD構成情況 22例患者中，急性肺栓塞首診患者12例，其中CTD類型為血管炎5例、干燥綜合征2例、未分化結締組織病2例、抗合成酶綜合征1例、抗磷脂抗體綜合征1例、系統性紅斑狼瘡1例。急性肺栓塞非首診患者10例，CTD類型為系統性紅斑狼瘡4例、類風濕關節炎4例、干燥綜合征2例。22例CTD合并急性肺栓塞患者存在漏診9例(40.9%)，就診時主要診斷為肺間質性病變5例、狼瘡性彌漫肺泡出血1例、肺部感染1例、冠心病1例、房顫1例。

2.3 CTD合并急性肺栓塞患者的肺栓塞評分 簡化Wells評分結果顯示，肺栓塞低度可能占18例(81.8%)，高度可能4例(18.2%)；簡化版Geneva評分結果顯示，肺栓塞低度可能15例(68.2%)，高度可能7例(31.8%)。見表1。

表1 CTD合并急性肺栓塞患者簡化Wells評分及簡化版Geneva評分的情況

3 討 論

急性肺栓塞是以循環中各種栓子堵塞肺動脈及其分支而導致的一類疾病，栓子主要來源于下肢深靜脈血栓，其發病率隨年齡呈指數增長，《2019年歐洲心臟病學會急性肺栓塞診斷和管理指南》報告其年發病率為(39～115)/100 000人[6]。急性肺栓塞危險因素可分為原發性及繼發性，原發性主要指遺傳性因素，繼發性危險因素包括手術、創傷、心肺功能不全、感染、惡性腫瘤及某些慢性疾病(如腎病綜合征、高血壓、糖尿病及結締組織性疾病等)[3]。繼發于CTD的急性肺栓塞的病因目前認為與以下機制相關[7-9]：(1)非甾體抗炎藥的使用。非甾體抗炎藥抑制前列環素的生成，刺激活化的血小板釋放血栓素，激活及聚集血小板誘導凝血反應及血栓形成。(2)糖皮質激素的使用。糖皮質激素可提高體內凝血因子Ⅶ、Ⅷ及Ⅺ的活性水平，刺激血管性血友病因子及纖溶酶原激活物抑制物-1的合成及釋放，減少纖維蛋白溶解及肝素釋放，誘發高脂血癥促進血栓形成。(3)抗原抗體復合物形成。抗原抗體復合物大量形成并沉積于血管壁中，導致血管內皮損傷、炎癥細胞浸潤、黏附分子表達及凝血系統激活促進血栓形成。(4)免疫系統紊亂。CTD疾病本身會引發Th1及Th17炎性通路活性增強，導致體內白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α及C反應蛋白等炎癥因子含量升高，刺激體內凝血系統導致血栓形成。目前已有大量國內外研究表明CTD患者并發急性肺栓塞的風險更高，包括系統性紅斑狼瘡、系統性硬化、干燥綜合征、類風濕關節炎等均可導致血管栓塞[10-14]。本研究中，CTD繼發性急性肺栓塞患者的CTD類型主要有類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡及干燥綜合征。

簡化Wells評分及簡化版Geneva評分被廣泛應用于肺栓塞的預測[15]。簡化Wells評分主要是將醫生的臨床經驗與患者的癥狀、體征及肺栓塞的危險因素進行綜合量化評分；簡化版Geneva評分主要通過分析患者發生栓塞的危險因素、癥狀及體征等客觀因素進行綜合評價[2]。本組中簡化Wells評分提示肺栓塞高度可能有4例(18.2%)，簡化版Geneva評分提示肺栓塞高度可能有7例(31.8%)，后者的檢出例數更多。這可能是因為CTD易引起肺部受累，簡化版Geneva評分增加了年齡，并將心率分層計算，弱化了醫生的主觀性，增加了客觀性，故提高了檢出率。本研究中，12例患者行下肢血管彩超檢查，有7例患者提示有下肢靜脈血栓形成；僅3例患者對既往有無肺血栓栓塞癥，深靜脈血栓病史，以及4周內制動或手術病史進行描述，這提示臨床醫生對于急性肺栓塞的危險因素相關病史采集不足。目前對于少見病的診斷率已明顯提高，但臨床醫生仍需注重自身臨床技能的運用，不應過度依賴檢驗設備，盡可能為患者減少不必要的檢查及降低誤診率。

臨床中極易誤診、漏診CTD合并急性肺栓塞，本研究中漏診率高達40.9%，就診時主要診斷為肺間質病變及肺部感染，主要與以下因素有關[16]：(1)CTD疾病本身可累及心肺功能損害，表現為胸膜炎、肺間質性病變、肺動脈高壓、彌漫性肺泡出血、肺梗死及右心功能不全，導致患者出現氣促及呼吸困難癥狀；(2)CTD患者需長期服用免疫抑制劑控制病情，病程中因抵抗力低下極易出現肺部感染，當患者出現發熱及呼吸困難時臨床中常優先給予抗感染治療而忽視肺栓塞可能；(3)臨床特征不典型，僅有20%左右的急性肺栓塞患者[16]會出現典型的呼吸困難、胸痛及咯血三聯征，大部分患者以呼吸困難為主要表現。本研究中未見存在典型三聯征表現的患者，22例中出現胸痛及呼吸困難各8例，提示CTD合并急性肺栓塞患者往往因臨床癥狀不典型而延誤治療。

目前已有大量文獻報告，CTD并發急性肺栓塞的風險更高，系統性紅斑狼瘡患者發生急性肺栓塞的風險是健康對照組的19.7倍，特別是年齡小于35歲的患者其風險性更高；系統性硬化患者發生急性肺栓塞的風險是健康對照組的7倍；干燥綜合征患者發生急性肺栓塞的風險是健康對照組的3.29倍，且存在繼發性干燥綜合征的患者其風險更高(5.06倍)；類風濕關節炎患者發生急性肺栓塞的風險是健康對照組的2.07倍[10-13]。因此，當發現CTD患者出現呼吸困難、胸痛等呼吸道癥狀時，對于已排除肺部感染、肺間質病變及肺動脈高壓等常見并發癥的患者，需考慮急性肺栓塞的可能。給予患者進行簡化Wells評分及簡化版Geneva評分，同時完善D-二聚體、心肌酶及血氣等相關檢查，有助于及時發現肺栓塞，對于高危患者應及時行計算機斷層攝影肺血管造影及V/Q顯像等檢查以及時明確診斷。