中成藥治療阿爾茨海默病的網狀Meta分析

劉長寧，張立娟，侯翰如，畢淑月，李明襄，韓 歡，王康鋒

·數據挖掘與循證醫學·

中成藥治療阿爾茨海默病的網狀Meta分析

劉長寧1，張立娟2，侯翰如1，畢淑月1，李明襄1，韓 歡1，王康鋒2*

1. 山東中醫藥大學，山東 濟南 250014 2. 山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014

運用網狀Meta分析評價中成藥用于輔助治療阿爾茨海默病的療效及安全性。計算機檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）收錄的口服中成藥治療阿爾茨海默病的隨機對照試驗，檢索時限為各數據庫建庫至2022年4月。2名研究員獨立進行文獻篩選、數據提取并對納入的研究進行質量評價，應用Stata 16對數據進行傳統Meta分析以及網狀Meta分析。最終納入35項研究，包括復方海蛇膠囊、天智顆粒、銀杏葉、六味地黃丸等8種中成藥。網狀Meta分析結果顯示，（1）認知評估：在改善簡易智力狀態評分方面，最優的前3種干預措施為復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥＞紅景天膠囊聯合處方藥＞六味地黃丸聯合處方藥；在改善阿爾茨海默病評估量表-認知方面，最優的前3種干預措施為復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥＞復方海蛇膠囊聯合處方藥＞復方丹參片聯合處方藥。（2）在治療總有效率方面，最優的前3種干預措施為復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥＞復方海蛇膠囊聯合處方藥＞天智顆粒聯合處方藥。（3）在提高日常生活活動能力方面，最優的前3種干預措施為銀杏葉聯合處方藥＞復方海蛇膠囊聯合處方藥＞天智顆粒聯合處方藥。（4）在不良反應方面，不良反應發生較少的前3種方案為天智顆粒聯合處方藥＞復方海蛇膠囊聯合處方藥＞銀杏葉聯合處方藥。中成藥聯合膽堿酯酶抑制劑或谷氨酸受體拮抗劑可有效改善阿爾茨海默病患者的認知功能、提高日常生活活動能力，治療效果均優于單用處方藥，且安全性較好，未觀察到有明顯增加不良反應發生的風險。但納入的研究方法學質量普遍偏低，故結論仍待更多大樣本、高質量的研究進一步驗證。

阿爾茨海默病；中成藥；網狀Meta分析；復方蓯蓉益智膠囊；紅景天膠囊；六味地黃丸；復方海蛇膠囊；復方丹參片；天智顆粒；銀杏葉；燈盞生脈膠囊

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種常見的具有不可逆轉性的中樞神經系統退行性疾病，臨床主要表現為進行性認知功能障礙、記憶障礙和人格改變等[1]。AD的發病機制復雜，臨床上仍無法治愈，目前經批準可用于AD的藥物僅為對癥治療[2]。隨著中醫藥在AD中的作用逐漸受到矚目，中成藥作為廣泛應用于臨床的中藥制劑，更是被越來越多的研究證實其對改善AD患者的癥狀具有積極的影響。但中成藥種類繁雜且療效不一，不同中成藥之間缺乏直接對比的證據，故本研究利用網狀Meta分析的方法，比較不同口服中成藥輔助治療AD的療效差異和安全性并進行排序，旨在為AD臨床用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床確診為AD患者。AD的診斷標準可參考美國國立神經病學、語言交流障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）AD診斷標準、《精神障礙診斷與統計手冊》第4版（DSM-IV-TR），以及國內西醫及中醫的AD診斷標準[3-6]。

1.1.3 干預措施 對照組采用口服膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀）或谷氨酸受體拮抗劑（美金剛）進行干預，單用或聯合安慰劑、其他藥物使用，并將其統一命名為處方藥（Rx），處方藥均為《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南》[5]治療推薦用藥，且處方藥用法用量均符合說明書規定，保證研究間的同質性。

試驗組為中成藥聯合處方藥干預，中成藥的使用依據說明書，處方藥的用藥要求與對照組相同。兩組間對于基線的基礎治療措施保持一致，療程不限。且兩組受試者均未采用額外的中藥、中成藥和其他可能對療效造成影響的非藥物方式進行干預。

1.1.4 結局指標 包括總有效率、簡易智力狀態評分量表（mini-mental state exam，MMSE）、阿爾茨海默病評估量表-認知（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive section，ADAS-Cog）、日常生活活動量表（activity of daily living scale，ADL）、不良反應發生事件。

1.2 排除標準

數據錯誤或不完整；結局指標與本研究無關；試驗組與對照組的治療措施涉及其他非藥物干預等；非RCT研究、病例報告、經驗總結、綜述；動物實驗等臨床前研究；單純描述性文獻；重復發表的文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）中公開發表的有關中成藥治療AD的RCT，時限為數據庫建庫至2022年4月。中文檢索詞包括：阿爾茨海默病、老年性癡呆、老年癡呆、中成藥、片、丸、口服液、膠囊、顆粒、隨機對照、隨機、臨床試驗；英文檢索詞包括：Alzheimer’s disease、Alzheimer dementia、Chinese patent medicine、traditional Chinese medicine、randomized controlled trial、double-blind、clinical study等，具體的檢索策略根據不同數據庫進行相應的調整，以PubMed檢索為例，見表1。

表1 PubMed檢索策略

Table 1 Search strategy of PubMed

序號檢索策略 #1(Alzheimer disease [MeSH Terms]) OR (Alzheimer* [Title/Abstract]) OR (Alzheimer dementia [Title/Abstract]) OR (Alzheimer’s disease [Title/Abstract]) OR (Alzheimer’s [Title/Abstract]) OR (Alzheimer type dementia [Title/Abstract]) #2(proprietary Chinese medicine [Title/Abstract]) OR (traditional Chinese medicine [Title/Abstract]) OR (Chinese patent medicine [Title/Abstract]) OR (Chinese patent drug [Title/Abstract]) #3(randomized controlled trial [Title/Abstract]) or (clinical trial [Title/Abstract]) or (randomized [Title/Abstract]) or (controlled [Title/Abstract]) or (trial [Title/Abstract]) or (random [Title/Abstract]) or (double-blind [Title/Abstract]） #4#1 AND #2 AND #3

1.4 文獻篩選和資料提取

由2名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取。使用Endnote軟件對導入的文獻系統查重后，通過閱讀題目和摘要進行初步篩選，之后對可能符合納入標準的文獻進一步獲取全文閱讀進行復篩，以確定最終納入與否。對納入的文獻進行資料提取，內容包括：文獻的基本信息、患者的基線特征、試驗組和對照組的干預措施、療程、結局指標。交叉核對最終采集的數據，若有分歧則由第3方裁決。

1.5 質量評價

2名研究員使用Cochrane系統評價員手冊5.3推薦的偏倚風險評估工具對納入的文獻進行質量評價。評價條目包括：隨機分配方法、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、結果盲法評價、結局數據完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚7個方面。每項按低風險（low risk）、風險未知（unclear risk）和高風險（high risk）做出評估。若意見不統一，請第3位研究員協助解決。

1.6 統計分析

采用Rev Man 5.3軟件進行文獻質量評價，使用Stata 16對納入的文獻進行傳統Meta分析并基于頻率學框架進行網狀Meta分析。異質性檢驗采用2和值檢驗各研究間的異質性大小，若＞0.1、2≤50%時，則認為納入的研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若≤0.1、2＞50%則提示研究間存在異質性，應查詢和分析異質性的原因，選用隨機效應模型進行Meta分析。對于結局指標，若為分類變量采用比值比（odds ratio，OR）計算，為連續性變量則用均數差（mean difference，MD），均以效應值及其95%可信區間（credibility interval，CI）來表示。繪制網絡關系圖，圖示點的大小表示該干預措施樣本量的多少，連線的粗細代表干預措施間直接證據的多少；當關系圖中存在閉合環時，需要進行不一致性檢驗以分析直接比較和間接比較結果之間的差異。由于本研究中每項結局指標均未形成閉合環，故均直接用一致性模型進行分析。用累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）對各干預措施的結局指標進行排序，并繪制“比較-校正”漏斗圖進而評估納入研究是否存在小樣本效應以及發表偏倚。

1.7 其他

本研究方案已在國際系統評價的前瞻性注冊平臺PROSPERO注冊（注冊號CRD42022332756）。

2 結果

2.1 文獻檢索

初步檢索獲得2969篇相關文獻，導入Endnote后去除1371篇重復文獻，閱讀題目及摘要后去除1423篇，為提高本研究的檢驗效能，閱讀全文后文獻數量不足2篇的研究不納入統計分析，故本研究又排除了五福心腦清軟膠囊、血塞通滴丸、冠心舒通膠囊、腦栓通膠囊等藥物；并將銀杏葉片和銀杏葉膠囊統一規范化命名為銀杏葉[7]。最終納入35項RCT[8-42]進行定量分析，均為中文文獻，具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征

納入的研究涉及天智顆粒、紅景天膠囊、銀杏葉、復方蓯蓉益智膠囊、復方海蛇膠囊、復方丹參片、六味地黃丸、燈盞生脈膠囊8種中成藥。總樣本量為2989例，其中試驗組1498例、對照組1491例，納入研究基本特征見表2。

表2 納入研究基本特征

Table 2 Basic characteristics of included study

納入文獻第一作者及年份n/例(T/C）性別/例年齡/歲病程/年癡呆程度干預措施療程結局指標男女TCTCTC 梁玉曉2021[8]38/38413567.95±3.9768.82±4.31－－輕中重度天智顆粒5 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD2個月①②⑤ 賴福生2014[9]43/41453971.9±7.371.2±6.8－－－天智顆粒5 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD12周②③⑤ 陳文武2010[10]50/50－－－－－－－天智顆粒5 g，TID＋C美金剛5～10 mg，QD12周②③⑤ 劉美玲2019[11]50/50782270.02±2.5570.10±2.633.32±1.053.29±1.03－銀杏葉0.4 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD6個月①②③ 倪杰2020[12]40/40453579.580.03.58±1.473.31±1.32－銀杏葉2片，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD90 d② 蔣黎2013[13]31/29263465.9±5.2966.38±5.163.32±1.574.10±1.72輕中度銀杏葉1片，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD＋安慰劑3個月② 于海洋2013[14]52/50604269.94±10.4870.15±9.272.62±1.182.58±1.21－銀杏葉19.2 mg，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD24周①②③⑤ 王霞2019[15]40/40463464.05±10.1263.38±10.62－－輕中重度銀杏葉19.2 mg，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD6個月②⑤ 蔣合萍2014[16]30/30303058～68－－－銀杏葉24 mg，TID＋C多奈哌齊10 mg，QD12個月②③ 孟森2021[17]52/52614367.02±4.1466.49±3.752.02±0.651.93±0.62－紅景天膠囊1.52 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD3個月②④ 龐偉2017[18]34/34373169.1±7.868.4±8.5－－－紅景天膠囊1.52 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD4周②

續表2

納入文獻第一作者及年份n/例(T/C）性別/例年齡/歲病程/年癡呆程度干預措施療程結局指標 男女TCTCTC 張為2018[19]50/50584270.8±9.169.2±7.86.0±3.55.7±3.2－復方丹參片2片，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD3個月②③④⑤ 毛曄旦2015[20]30/30233775.9±2.076.6±2.13.0±1.93.2±1.8輕中重度復方丹參片2片，TID＋C多奈哌齊5～10，mg，QD－① 李紫丞2020[21]47/47484668.57±2.3869.15±2.266.15±1.746.23±1.64－復方蓯蓉益智膠囊1.2 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD6個月①② 李海2018[22]49/49524674.45±2.6374.27±2.465.81±0.425.65±0.24－復方蓯蓉益智膠囊1.2 g，TID＋C卡巴拉汀1.5 mg～3 mg，BID6個月①②④⑤ 宋文濤2021[23]53/53466068.83±5.9569.51±6.066.14±1.816.73±2.01－六味地黃丸8丸，TID＋C美金剛5～10 mg，BID6個月①②⑤ 張力2017[24]38/38364070.3±5.869.4±6.3－－輕中度六味地黃丸8丸，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD24周①②③④ 徐敏2020[25]49/49514770.93±5.4770.48±6.56－－－燈盞生脈膠囊 0.36 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD6個月②④⑤ 李廣強2010[26]28/28322476.8±7.5－－－燈盞生脈膠囊2粒，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD3個月② 余珊珊2018[27]60/60804061.3±4.360.8±4.02.3±0.92.1±0.7－復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD3個月②③④⑤ 王合賓2018[28]40/40－－－－－－輕中度復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD6個月②③⑤ 丁大鵬2020[29]44/44454371.78±6.8970.53±6.365.98±2.675.03±2.43－復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD1個月②⑤ 支勝利2014[30]30/30312970.0±2.970.0±2.6（12.3±3.8）個月（12.3±3.5）個月－復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD3個月②③⑤ 朱黎2016[31]30/30312965.8±6.266.2±4.6－－輕中度復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD3個月②③④⑤ 30/30342667.2±3.962.9±6.2－－輕中度復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C卡巴拉汀1.5 mg～3 mg，BID3個月②③④⑤ 30/30312964.6±4.365.7±5.9－－輕中度復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C加蘭他敏2～6 mg，BID3個月②③④⑤ 劉文廣2016[32]36/40304677.2±4.776.4±4.0－－輕中度復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD24周②⑤ 蔡巧樂2015[33]42/42572759.5±1.061.0±1.04.6±1.34.5±1.1輕中度復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD3個月②⑤ 郭忠偉2013[34]62/65606776.90±2.0275.10±2.983～63～6－復方海蛇膠囊3粒，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD12周①⑤ 支勝利2013[35]30/30312970.00±2.8570.13±2.58（12.27±3.76）個月（12.27±3.48）個月－復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD3個月②③ 孔佳2012[36]34/322937（71.8±8.5）70.5±8.2）－－－復方海蛇膠囊3粒，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD6個月②③④⑤ 倪建良2010[37]42/43374873.9±7.674.2±8.1－－－復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5 mg，QD12個月②③⑤ 周智林2007[38]24/21222375.474.85.75.3－復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C多奈哌齊5～10 mg，QD6個月②③④⑤ 汪茜2021[39]40/38473174.5±5.874.8±6.11.8±0.31.9±0.5中重度復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C美金剛5～20 mg，QD12周①② 劉伊男2018[40]48/48514763.08±1.9162.76±1.98－－－復方海蛇膠囊0.9 g TID＋C加蘭他敏12 mg BID3個月①②⑤ 莫瑛2021[41]43/43602669.83±4.5268.97±3.893.72±1.083.51±1.17－復方海蛇膠囊0.9 g，TID＋C加蘭他敏4～12 mg，BID3個月①④ 邱齡山2019[42]37/37433172.18±3.8271.39±4.255.18±1.635.32±1.27輕中度復方海蛇膠囊3粒，TID＋C卡巴拉汀1.5～6 mg，BID6個月①④

－未報道 T-試驗組 C-對照組 QD-每日1次 BID-每日2次 TID-每日3次 ①總有效率 ②MMSE ③ADL ④ADAS-cog ⑤不良反應事件

－not reported T-experimental group C-control group QD-once a day BID-twice a day TID-three times a day ①total effective rate ②MMSE③ADL ④ADAS-cog ⑤adverse reaction events

2.3 質量評價

納入的研究有32項均為隨機分配，其中13項研究[13,19-24,27,29,33-34,39,41-42]采用隨機數字表法或計算機產生的隨機數列，評為低風險；19項研究[8-12,14-18,22,25-26,28,32,36-38,40]僅表明“隨機”或未提及具體的分組方法，3項研究[30-31,35]按就診順序分組，評為高風險。所納入的研究均未提及是否使用分配隱藏及盲法；納入文獻的數據均完整；其他偏倚風險不明。偏倚風險評價見圖2。

2.4 簡易精神狀態檢查（mini-mental state exam，MMSE）

2.4.1 傳統Meta分析 共有31項研究報道了MMSE評分，8種中成藥全部涉及。匯總結果顯示納入研究間異質性較大（2＝77.2%），經分析未探求到異質性產生原因，進而采用隨機效應模型進行傳統Meta分析。結果表明，在改善MMSE評分方面，8種中成藥聯合處方藥均優于單用處方藥。見表3。

2.4.2 網狀Meta分析 結果顯示，復方海蛇膠囊聯合處方藥與單用處方藥治療對比的研究數最多（13個）及研究樣本量最大（1102例），證據網絡見圖3。

網狀Meta分析產生的36個兩兩比較中15個具有統計學意義，相比于單用處方藥，8種中成藥聯合處方藥的治療效果均更佳；紅景天膠囊聯合處方藥比銀杏葉、天智顆粒和燈盞生脈膠囊聯合處方藥療效更佳；復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥比復方海蛇膠囊、天智顆粒、銀杏葉和燈盞生脈膠囊聯合處方藥的療效更好，見表4。

圖2 納入研究的偏倚風險項目所占比例

表3 MMSE傳統Meta分析

Table 3 Meta-analysis of MMSE

干預措施樣本量MD（95% CI）P值 TZKL＋C vs C 32.721（1.418，4.024）0.000 HJTJN＋C vs C 24.839（3.125，6.553）0.000 FFDS＋C vs C 13.100（1.420，4.780）0.000 CRYZJN＋C vs C 25.272（2.891，7.652）0.000 FFHSJN＋C vs C133.163（2.551，3.775）0.000 YXY＋C vs C 62.500（1.977，3.022）0.000 DZSMJN＋C vs C 21.847（0.601，3.093）0.004 LWDHW＋C vs C 23.491（0.983，5.999）0.006

C-對照組 TZKL-天智顆粒 HJTJN-紅景天膠囊 FFDS-復方丹參片 CRYZJN-復方蓯蓉益智膠囊 FFHSJN-復方海蛇膠囊 YXY-銀杏葉 DZSMJN-燈盞生脈膠囊 LWDHW-六味地黃丸（圖4、5、7、9、11、13，表4～12同）

C-control group TZKL-Tianzhi Granules HJTJN-Hongjingtian Capsules FFDS-Compound Danshen Tablets CRYZJN- Compound Congrong Yizhi Capsules FFHSJN- Compound Haishe Capsules YXY-leaf DZSMJN-Dengzhan Shengmai Capsules LWDHW-Liuwei Dihuang Pills (same as fig. 4, 5, 7, 9, 11, 13 and tables 4—12)

SUCRA概率排序為復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥（93.2%）＞紅景天膠囊聯合處方藥（87%）＞六味地黃丸聯合處方藥（66.5%）＞復方海蛇膠囊聯合處方藥（54.7%）＞復方丹參片聯合處方藥（50.5%）＞天智顆粒聯合處方藥（40.6%）＞銀杏葉聯合處方藥（34.3%）＞燈盞生脈膠囊聯合處方藥（23%）＞處方藥（0.2%），提示復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥可能為最佳的干預措施，SUCRA概率排序見圖4。

圖3 MMSE證據網絡圖

繪制“比較-校正”漏斗圖，顯示多數圓點對稱分布于中線的左右2側，有9項研究分布在漏斗圖95% CI線上及外側，提示存在小樣本效應和發表偏倚的可能性較大，見圖5。

2.5 阿爾茨海默病評估量表-認知（Alzheimer’s disease assessment scale-cognition，ADAS-cog）

2.5.1 傳統Meta分析 共有11項研究報道了ADAS-cog評分，包含紅景天膠囊、復方丹參片、復方海蛇膠囊、復方蓯蓉益智膠囊、燈盞生脈膠囊和六味地黃丸6種中成藥。匯總結果顯示納入研究間無異質性（2＝0），故采用固定效應模型進行傳統Meta分析。分析結果顯示，在改善ADAS-cog方面，與對照組相比，除燈盞生脈膠囊聯合處方藥和六味地黃丸聯合處方藥無統計學差異，其余4種中成藥聯合處方藥均優于單用處方藥，見表5。

表4 MMSE的網狀Meta分析

Table 4 Network Meta-analysis of MMSE

干預措施MD（95% CI）CRYZJN＋CHJTJN＋CLWDHW＋CFFHSJN＋CFFDS＋CTZKL＋CYXY＋CDZSMJN＋C HJTJN＋C0.38 （?1.86，2.63） LWDHW＋C1.51 （?0.81，3.82）1.12 （?1.35，3.60） FFHSJN＋C2.06（0.47，3.64）*1.67 （?0.13，3.47）0.55 （?1.34，2.43） FFDS＋C2.12 （?0.76，4.99）1.73 （?1.27，4.73）0.61 （?2.44，3.66）0.06 （?2.48，2.61） TZKL＋C2.50（0.57，4.44）*2.12（0.01，4.23）*1.00 （?1.20，3.19）0.45 （?0.95，1.85）0.39 （?2.39，3.16） YXY＋C2.69（0.97，4.41）*2.31（0.39，4.22）*1.18 （?0.81，3.18）0.64 （?0.44，1.71）0.57 （?2.06，3.20）0.19 （?1.36，1.73） DZSMJN＋C3.32（1.17，5.47）*2.93（0.62，5.24）*1.81 （?0.58，4.19）1.26 （?0.42，2.95）1.20 （?1.73，4.13）0.81 （?1.20，2.83）0.63 （?1.18，2.43） C5.22（3.75，6.69）*4.83（3.14，6.53）*3.71 （1.93，5.50）*3.16 （2.56，3.77）*3.10 （0.63，5.57）*2.71 （1.45，3.98）*2.53 （1.63，3.42）*1.90 （0.33，3.47）*

*＜0.05，表6、8、10同

*< 0.05, same as tables 6,8,10

2.5.2 網狀Meta分析 結果顯示，復方海蛇膠囊聯合處方藥與單用處方藥治療對比的研究數最多（6個）及研究樣本量最大（563例），證據網絡見圖6。

網狀Meta分析共產生21個兩兩比較，其中4個具有統計學意義：與對照組相比較，除燈盞生脈膠囊和六味地黃丸以外，其余4種中成藥聯合處方藥改善ADAS-cog均優于單用處方藥，見表6。

SUCRA概率排序為復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥（85.2%）＞復方海蛇膠囊聯合處方藥（75.6%）＞復方丹參片聯合處方藥（67%）＞六味地黃丸聯合處方藥（45.6%）＞紅景天膠囊聯合處方藥（41.3%）＞燈盞生脈膠囊聯合處方藥（29.6%）＞處方藥（5.5%），復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥成為最佳干預措施的可能性最大，SUCRA概率排序見圖7。

繪制“比較-校正”漏斗圖，結果提示研究可能存在一定程度的發表偏倚，見圖5。

2.6 日常生活活動量表（activity of daily living scale,ADL）

2.6.1 傳統Meta分析 共有15項研究報道了ADL指標，包括天智顆粒、復方丹參片、復方海蛇膠囊、銀杏葉和六味地黃丸5種中成藥。納入研究間因存在較大的異質性（2＝64.8%），故采用隨機效應模型進行傳統Meta分析。結果顯示，除六味地黃丸聯合處方藥治療AD無顯著差異，相比于單純口服處方藥，其余4種中成藥聯合處方藥均可有效改善ADL，見表7。

圖4 MMSE SUCRA概率排序

2.6.2 網狀Meta分析 涉及5種中成藥，5個直接比較。結果顯示，復方海蛇膠囊聯合處方藥對比單用處方藥治療的研究量最多（8個）及樣本量最大（683例），證據網絡見圖8。

網狀Meta分析共產生15個兩兩比較，其中3個比較有統計學意義：除復方丹參片和六味地黃丸聯合處方藥無顯著差異以外，其余3種中成藥聯合處方藥在提高ADL方面均優于單純口服處方藥，見表8。

SUCRA概率排序為銀杏葉聯合處方藥（91.6%）＞復方海蛇膠囊聯合處方藥（65.2%）＞天智顆粒聯合處方藥（50%）＞六味地黃丸聯合處方藥（46.5%）＞復方丹參片聯合處方藥（41.6%）＞處方藥（5%），提示在提高日常生活活動能力方面，銀杏葉聯合處方藥可能為最佳的干預措施，SUCRA概率排序見圖9。

繪制“比較-校正”漏斗圖，結果提示研究可能存在一定程度的小樣本效應和發表偏倚，見圖5。

2.7 總有效率

2.7.1 傳統Meta分析 共有13項研究報道了總有效率，包含天智顆粒、復方丹參片、復方海蛇膠囊、銀杏葉、復方蓯蓉益智膠囊和六味地黃丸6種中成藥。匯總數據后納入的研究間無異質性（2＝0），故采用固定效應模型進行傳統Meta分析。結果顯示，臨床總有效率除復方丹參片聯合處方藥對比單用處方藥治療無統計學差異，其余5種中成藥聯合處方藥療效均優于單用處方藥，見表9。

2.7.2 網狀Meta分析 涉及6種中成藥，6個直接比較。結果顯示，復方海蛇膠囊聯合處方藥對比單用處方藥治療的研究量最多（5個）及樣本量最大（461例），證據網絡見圖10。

網狀Meta分析共產生21個兩兩比較，其中5個比較有統計學意義：除復方丹參片聯合處方藥以外，其余5種中成藥聯合處方藥的治療效果均優于單純口服處方藥，見表10。

SUCRA概率排序為復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥（75.8%）＞復方海蛇膠囊聯合處方藥（67.1%）＞天智顆粒聯合處方藥（63%）＞銀杏葉聯合處方藥（54.3%）＞六味地黃丸聯合處方藥（50.5%）＞復方丹參片聯合處方藥（36.5%）＞處方藥（2.8%），結果提示復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥可能為最佳的干預措施，SUCRA概率排序見圖11。

圖5 MMSE (A)、ADAS-cog (B)、ADL (C)、總有效率(D)、不良反應事件(E)比較-校正漏斗圖

表5 ADAS-cog傳統Meta分析

Table 5 Meta-analysis of ADAS-cog

干預措施樣本量MD（95% CI）P值 HJTJN＋C vs C1?2.790（?4.365，?1.215）0.001 FFDS＋C vs C1?3.900（?5.462，?2.338）0.000 CRYZJN＋C vs C1?4.410（?4.962，?3.858）0.000 FFHSJN＋C vs C6?4.200（?4.738，?3.661）0.000 DZSMJN＋C vs C1?1.790（?4.887，1.307）0.257 LWDHW＋C vs C1?2.500（?8.503，3.503）0.414

圖6 ADAS-cog證據網絡圖

繪制“比較-校正”漏斗圖，結果表明可能存在一定程度的發表偏倚，見圖5。

2.8 不良反應事件

2.8.1 傳統Meta分析 納入的研究中有21項研究報道了不良反應的發生情況，包括天智顆粒、復方丹參片、復方海蛇膠囊、銀杏葉、復方蓯蓉益智膠囊、燈盞生脈膠囊和六味地黃丸7種中成藥。21項研究所報道的不良事件大多數為頭痛、頭暈以及腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應，還有個別研究報道了心動過緩、皮疹等不良反應，此外復方蓯蓉益智膠囊、天智顆粒和銀杏葉各有1項研究[10,14,22]報道2組均未發生明顯不良反應。匯總數據后納入的研究間無異質性（2＝0），故采用固定效應模型進行傳統Meta分析。結果顯示在不良反應方面，除復方海蛇膠囊聯合處方藥對比單用處方藥有統計學差異以外，其余干預措施間差異均無統計學意義，見表11。

表6 ADAS-cog網狀Meta分析

Table 6 Network Meta-analysis of ADAS-cog

干預措施MD（95% CI）CRYZJN＋CFFHSJN＋CFFDS＋CLWDHW＋CHJTJN＋CDZSMJN＋C FFHSJN＋C?0.21（?0.98，0.56） FFDS＋C?0.51（?2.17，1.15）?0.30（?1.95，1.35） LWDHW＋C?1.91（?7.94，4.12）?1.70（?7.73，4.33）?1.40（?7.60，4.80） HJTJN＋C?1.62（?3.29，0.05）?1.41（?3.07，0.25）?1.11（?3.33，1.11）0.29（?5.92，6.50） DZSMJN＋C?2.62（?5.77，0.53）?2.41（?5.55，0.73）?2.11（?5.58，1.36）?0.71（?7.47，6.05）?1.00（?4.47，2.47） C?4.41（?4.96，?3.86）*?4.20（?4.74，?3.66）*?3.90（?5.46，?2.34）*?2.50（?8.50，3.50）?2.79（?4.36，?1.22）*?1.79（?4.89，1.31）

圖7 ADAS-cog SUCRA概率排序

2.8.2 網狀Meta分析 21項研究共涉及7種中成藥，7個直接比較。結果顯示，復方海蛇膠囊聯合處方藥對比單用處方藥治療的研究量最多（12個）及樣本量最大（1093例），證據網絡見圖12。

表7 ADL傳統Meta分析

Table 7 Meta-analysis of ADL

干預措施樣本量MD（95% CI）P值 TZKL＋C vs C2?3.116（?5.466，?0.767）0.009 FFDS＋C vs C1?2.600（?4.327，?0.873）0.003 FFHSJN＋C vs C8?3.913（?5.022，?2.805）0.000 YXY＋C vs C3?5.610（?6.743，?4.476）0.000 LWDHW＋C vs C1?2.700（?8.522，3.122）0.363

圖8 ADL證據網絡圖

網狀Meta分析共產生28個兩兩比較，兩兩比較間均無統計學意義，見表12。

SUCRA概率排序為天智顆粒聯合處方藥（78%）＞復方海蛇膠囊聯合處方藥（71.6%）＞銀杏葉聯合處方藥（58.7%）＞復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥（50.9%）＞處方藥（48.8%）＞六味地黃丸聯合處方藥（31.9%）＞復方丹參片聯合處方藥（31%）＞燈盞生脈膠囊聯合處方藥（29%），結果提示天智顆粒聯合處方藥或為最佳的干預措施，SUCRA概率排序見圖13。

繪制“比較-校正”漏斗圖，發現對稱性較差，提示研究可能存在較高程度的發表偏倚，見圖5。

表8 ADL網狀Meta分析

Table 8 Network Meta-analysis of ADL

干預措施MD（95% CI）YXY＋CFFHSJN＋CTZKL＋CLWDHW＋CFFDS＋C FFHSJN＋C?1.54（?3.75，0.66） TZKL＋C?2.33（?5.42，0.76）?0.78（?3.36，1.79） LWDHW＋C?2.74（?9.34，3.86）?1.20（?7.59，5.19）?0.42（?7.16，6.33） FFDS＋C?2.84（?6.40，0.72）?1.30（?4.45，1.85）?0.52（?4.33，3.30）?0.10（?7.07，6.87） C?5.44（?7.39，?3.49）*?3.90（?4.92，?2.88）*?3.12（?5.50，?0.74）*?2.70（?9.01，3.61）?2.60（?5.58，0.38）

圖9 ADL SUCRA概率排序

表9 總有效率傳統Meta分析

Table 9 Meta-analysis of total effective rate

干預措施樣本量OR（95% CI）P值 TZKL＋C vs C23.807（1.172，12.367）0.026 FFDS＋C vs C12.143（0.622，7.387）0.227 FFHSJN＋C vs C53.922（2.331，6.599）0.000 CRYZJN＋C vs C24.816（1.722，13.470）0.003 LWDHW＋C vs C22.904（1.255，6.721）0.013 YXY＋C vs C13.162（1.032，9.685）0.044

圖10 總有效率證據網絡圖

3 討論

AD是臨床上最常見的老年癡呆類型，其發病隱匿，早期往往容易出現漏診和誤診。AD的病因病機尚未明晰，目前多認為與β淀粉樣蛋白在細胞外沉積形成的老年斑、tau蛋白的過度磷酸化、神經元和突觸的損傷丟失、神經的炎性反應以及腦血管的功能異常有關。現階段針對AD的干預只有對癥治療，而辨證論治是中醫藥的特點與精華，個體化治療在改善AD患者癥狀方面顯現出獨特的優勢，其中中成藥因具有便于攜帶、服藥快捷、不良刺激較小等優勢而更易于被患者接受。越來越多的研究發現中成藥臨床改善AD癥狀療效尚佳，但不同的中成藥療效優劣不一，兩兩之間缺乏直接比較的證據，故本研究利用網狀Meta分析對中成藥輔助治療AD的相關療效指標進行了比較排序，以期為臨床中的用藥合理性提供依據。

表10 總有效率網狀Meta分析

Table 10 Network Meta-analysis of total effective rate

干預措施OR（95% CI）CRYZJN＋CFFHSJN＋CTZKL＋CYXY＋CLWDHW＋CFFDS＋C FFHSJN＋C1.25（0.39，3.98） TZKL＋C1.30（0.27，6.33）1.04（0.28，3.85） YXY＋C1.52（0.33，6.95）1.21（0.35，4.17）1.17（0.23，6.01） LWDHW＋C1.66（0.44，6.25）1.32（0.49，3.55）1.27（0.29，5.48）1.09（0.27，4.42） FFDS＋C2.24（0.45，11.21）1.79（0.47，6.86）1.72（0.31，9.63）1.48（0.28，7.83）1.35（0.30，6.04） C4.80（1.72，13.44）*3.83（2.26，6.48）*3.68（1.11，12.21）*3.16（1.03，9.69）*2.90（1.25，6.72）*2.14（0.62，7.39）

本研究分析了8種中成藥聯合膽堿酯酶抑制劑或美金剛在AD中的干預作用，包含的中成藥有天智顆粒、復方海蛇膠囊、復方蓯蓉益智膠囊、六味地黃丸、銀杏葉、復方丹參片、紅景天膠囊和燈盞生脈膠囊，并分別從總有效率、認知功能、日常生活活動能力及不良反應等方面評估其對AD的治療效果。首先通過傳統Meta分析對各類干預措施的療效進行了直接比較，結果顯示：①在改善MMSE方面，與單用處方藥相比，8種中成藥聯合處方藥療效更佳；②在改善ADAS-cog方面，與單用處方藥相比，紅景天膠囊、復方蓯蓉益智膠囊、復方丹參片和復方海蛇膠囊聯合處方藥療效更佳；③在提高ADL方面，與單用處方藥相比，天智顆粒、復方丹參片、復方海蛇膠囊、銀杏葉聯合處方藥療效更佳；④在總有效率方面，與單用處方藥相比，天智顆粒、復方海蛇膠囊、銀杏葉、復方蓯蓉益智膠囊和六味地黃丸聯合處方藥臨床治療效果更佳；⑤不良反應發生方面，天智顆粒、復方丹參片、銀杏葉、燈盞生脈膠囊、復方蓯蓉益智膠囊和六味地黃丸未發現增加不良反應發生率的風險，復方海蛇膠囊或可降低不良反應的發生。進一步通過網狀Meta分析對各干預措施間的差異進行間接比較，結果顯示，①改善MMSE方面，最佳的前3種干預措施為復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥＞紅景天膠囊聯合處方藥＞六味地黃丸聯合處方藥；②改善ADAS-cog方面，最佳的前3種干預措施為復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥＞復方海蛇膠囊聯合處方藥＞復方丹參片聯合處方藥；③提高ADL方面，最優的前3種干預措施為銀杏葉聯合處方藥＞復方海蛇膠囊聯合處方藥＞天智顆粒聯合處方藥；④在總有效率方面，治療效果最好的前3種干預措施為復方蓯蓉益智膠囊聯合處方藥＞復方海蛇膠囊聯合處方藥＞天智顆粒聯合處方藥；⑤在不良反應發生方面，不良反應發生較少的前3種方案為天智顆粒聯合處方藥＞復方海蛇膠囊聯合處方藥＞銀杏葉聯合處方藥。基于以上分析，復方蓯蓉益智膠囊聯合膽堿酯酶抑制劑臨床療效最為顯著，尤其是在改善認知功能方面，且在文獻報道中無不良反應的發生，安全性較高；而銀杏葉聯合處方藥提高AD患者日常生活能力的作用最為突出，同時引起不良反應發生的可能性較小。

圖11 總有效率SUCRA概率排序

表11 不良反應事件傳統Meta分析

Table 11 Meta-analysis of adverse events

干預措施樣本量OR（95% CI）P值 TZKL＋C vs C 30.584（0.214，1.592）0.293 FFDS＋C vs C 11.568（0.414，5.935）0.508 FFHSJN＋C vs C120.704（0.502，0.989）0.043 YXY＋C vs C 20.861（0.295，2.518）0.785 DZSMJN＋C vs C 11.538（0.533，4.439）0.426 LWDHW＋C vs C 11.564（0.415，5.895）0.509 CRYZJN＋C vs C 1

圖12 不良反應發生事件網狀Meta分析

表12 不良反應事件網狀Meta分析

Table 12 Network Meta-analysis of adverse events

干預措施OR（95% CI）TZKL＋CFFHSJN＋CYXY＋CCRYZJN＋CCLWDHW＋CFFDS＋C FFHSJN＋C0.80（0.28，2.31） YXY＋C0.70（0.17，2.89）0.87（0.28，2.64） CRYZJN＋C0.60（0.01，34.94）0.75（0.01，39.45）0.87（0.01，51.06） C0.60（0.23，1.60）0.75（0.50，1.12）0.87（0.31，2.45）1.00（0.02，51.45） LWDHW＋C0.39（0.07，2.01）0.48（0.12，1.93）0.55（0.10，3.00）0.64（0.01，40.92）0.64（0.17，2.42） FFDS+C0.38（0.07，2.01）0.48（0.12，1.93）0.55（0.10，3.00）0.64（0.01，40.86）0.64（0.17，2.42）1.00（0.15，6.56） DZSMJN＋C0.39（0.09，1.66）0.49（0.16，1.52）0.56（0.13，2.49）0.65（0.01，38.50）0.65（0.22，1.88）1.02（0.19，5.58）1.02（0.19，5.61）

圖13 不良反應發生事件SUCRA概率排序

本研究尚存在一定的局限性：（1）納入的部分研究對患者的基線數據報告不夠全面，如未報告患者的年齡、病程和癡呆程度等方面。所納入的文獻方法學質量偏低，研究質量仍需提高。大部分研究隨機方法未知，所有研究均未提及是否采用分配隱藏及盲法。納入的個別干預措施[20]未對干預的療程進行報道。故今后應更為重視研究方案的設計與實施，同時研究應注意按照CONSORT標準報告，以減少偏倚的風險。（2）雖為求保證研究間的同質性已嚴格進行文獻的排納，但納入的不同研究之間對照組的干預措施仍存在一定的臨床異質性，如用藥劑量、頻次和療程等。今后應更為嚴格地制定干預措施的納入和排除標準，以使研究的結果更具可靠性。（3）納入的研究中部分中成藥之間文獻量及樣本量的差異較明顯，樣本量小的研究可能導致檢驗效能的下降，如燈盞生脈膠囊、六味地黃丸等RCT的文獻量僅為2篇，且未納入中成藥文獻數量不足2篇的試驗，如五福心腦清軟膠囊、血塞通滴丸、冠心舒通膠囊等，故未能對此類中成藥進行分析。需更多設計嚴謹、大樣本多中心的臨床試驗提供進一步的驗證。（4）目前的研究中不同中成藥之間僅為間接比較，缺乏兩兩直接比較的試驗，證據關系無閉環形成，可能會影響研究的真實性和穩定性。故需對證據有限的相關中成藥進行更廣泛的臨床研究，進一步擴大針對中成藥之間兩兩直接對比的臨床試驗，以提高證據級別，更好地指導臨床用藥。

綜上所述，本研究通過對8種中成藥進行網狀Meta分析，初步探討了應用中成藥輔助治療AD的療效及安全性：在改善認知功能方面可首選復方蓯蓉益智膠囊聯合膽堿酯酶抑制劑；在提高日常生活活動能力方面可首選銀杏葉聯合膽堿酯酶抑制劑，且藥物的安全性較好，均無明顯增加不良反應的風險。故臨床上可選用中成藥配合膽堿酯酶抑制劑或美金剛的方案以提高治療效果，但應注意根據AD患者具體的臨床癥狀選擇相應的中成藥輔助治療方案，以達到最佳的治療效果同時且能降低不良反應的發生。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Network Meta-analysis of Chinese patent medicine in treatment of Alzheimer’s disease

LIU Chang-ning1, ZHANG Li-juan2, HOU Han-ru1, BI Shu-yue1, LI Ming-xiang1, HAN Huan1,WANG Kang-feng2

1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China 2. Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China

To evaluate the efficacy and safety of Chinese patent medicines in adjuvant treatment of Alzheimer’s disease by network Meta-analysis.PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang, China Biomedical Literature Database (CBM) were searched for randomized controlled trials of oral Chinese patent medicines in the treatment of Alzheimer’s disease, the search time limit was from the establishment of each database to April 2022. Two researchers independently screened literature, extracted data, and evaluated the quality of the included studies. Stata 16 was used to perform Meta-analysis and network Meta-analysis.A total of 35 studies were finally included, including eight kinds of Chinese patent medicines including Compound Haishe Capsules (復方海蛇膠囊), Tianzhi Granules (天智顆粒),leaf, Liuwei Dihuang Pills (六味地黃丸), etc. The results of the network Meta-analysis showed that: (1) Cognitive assessment: In terms of improving the mini-mental state exam, the top three optimal interventions were Compound Congrong Yizhi Capsules (復方蓯蓉益智膠囊) combined with prescription drugs > Hongjingtian Capsules (紅景天膠囊) combined with prescription drugs > Liuwei Dihuang Pills combined with prescription drugs; In terms of improvement of Alzheimer’s disease assessment scale-cognition: The top three optimal interventions were Compound Congrong Yizhi Capsules combined with prescription drugs > Compound Haishe Capsules combined with prescription drugs > Compound Danshen Tablets combined with prescription drugs. (2) In terms of treatment total effective rate, the top three optimal intervention were Compound Congrong Yizhi Capsules combined with prescription drugs > Compound Haishe Capsules combined with prescription drugs > Tianzhi Granules combined with prescription drugs. (3) In terms of improving activities of daily living, the top three optimal interventions wereleaf combined with prescription drugs > Compound Haishe Capsules combined with prescription drugs > Tianzhi Granules combined with prescription drugs. (4) In terms of adverse reactions, the top three regimens with less adverse reactions were Tianzhi Granules combined with prescription drugs > Compound Haishe Capsules combined with prescription drugs >leaf combined with prescription drugs.The results show that Chinese patent medicine combined with cholinesterase inhibitors or glutamate receptor antagonists could effectively improve the cognitive function and activities of daily living in Alzheimer’s disease patients. The therapeutic effect was better than that of single prescription drugs, and the safety is better. No significant increase in the risk of adverse reactions had been observed. However, due to the low methodological quality of the included studies, the conclusions still need to be further verified by more high-quality studies.

Alzheimer’s disease; Chinese patent medicine; network Meta-analysis; Compound Congrong Yizhi Capsules; Hongjingtian Capsules; Liuwei Dihuang Pills; Compound Haishe Capsules; Compound Danshen Tablets;Tianzhi Granules;leaf; Dengzhan Shengmai Capsules

R285.64

A

0253 - 2670(2022)19 - 6123 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.19.019

2022-05-10

國家自然科學基金青年基金項目（81303028）；山東省科技發展計劃（2014GSF119038）；濟南市科技創新發展計劃（202019027，201805083）；山東省中醫藥科技發展計劃（2017-040，2019-0107，2019-0094，2017-037）；山東中醫藥大學附屬醫院首批青年科研創新團隊項目

劉長寧（1997—），女，黑龍江望奎人，學士學位，碩士研究生在讀。E-mail: lcnjk966@qq.com Tel: 18100373116

王康鋒（1975—），男，山東莒南人，博士學位，主任醫師，主要從事神經退行性疾病的臨床研究。E-mail: wkf6@163.com Tel: 13793172795

[責任編輯 潘明佳]