基于內源性大麻素系統的抑郁癥發病機制及其在中藥研究中的應用

陳佳俊，秦雪梅，杜冠華，周玉枝*

基于內源性大麻素系統的抑郁癥發病機制及其在中藥研究中的應用

陳佳俊1, 2, 3，秦雪梅1, 2, 3，杜冠華1, 4，周玉枝1, 2, 3*

1. 山西大學 中醫藥現代研究中心，山西 太原 030006 2. 山西大學 化學生物學與分子工程教育部重點實驗室，山西 太原 030006 3. 地產中藥功效物質研究與利用山西省重點實驗室，山西 太原 030006 4. 中國醫學科學院 北京協和醫學院藥物研究所，北京 100050

抑郁癥是一種難以調控的疾病，目前缺乏高效、穩定且安全的抗抑郁藥，尋找抑郁癥發病新機制對抗抑郁藥物的研發具有重要意義。近年來，研究發現抑郁癥與內源性大麻素系統（endocannabinoid system，ECS）的紊亂密切相關，然而涉及的機制較為復雜，亟待整理。當下，通過ECS的調控來治療抑郁癥是一種新途徑，而中藥在該途徑上存在天然優勢，從中開發抗抑郁新藥具有廣泛的研究前景。鑒于此，對ECS與抑郁癥的關系及中藥介導ECS發揮抗抑郁作用的潛力進行了分析，以期為抑郁癥發病機制的研究提供參考，為抗抑郁藥物的研發提供新策略。

內源性大麻素系統；抑郁癥；發病機制；植物大麻素；大麻素受體

抑郁癥是一種難以治療的精神類疾病，嚴重影響社會生活，不幸的是，目前中國的抑郁癥患者僅約0.5%得到充分治療[1]。臨床上常用的抗抑郁藥起效慢，存在不良反應，藥效也不盡人意，開發高效、穩定且安全的抗抑郁藥物迫在眉睫[2]。探明抑郁癥發病機制，并使用安全穩定的天然藥物對癥下藥，有望成為高效治療抑郁癥的新途徑。在對抑郁癥發病機制的研究中，諸多假說支持了以往抗抑郁藥物的研發，如單胺類神經遞質缺乏假說、炎癥假說、腸道菌群改變假說、神經營養因子障礙假說[3]，但對抑郁癥發病過程的闡釋及治療對策的供給仍不夠全面。近年來，靶向內源性大麻素系統（endocannabinoid system，ECS）治療抑郁癥的思路越來越受到關注，增強ECS信號有潛力成為抑郁癥治療的新選擇[4]。眾所周知，中醫藥因其在抑郁癥治療中的獨特療效而深受重視，以往研究發現，一些中藥及其活性成分能夠介導ECS調控抑郁癥，并且逐漸有證據表明從中藥中尋找作用于ECS的抗抑郁活性物質具有廣泛的研究前景。

1 ECS

ECS是人腦中分布最為廣泛的神經遞質系統之一，主要由大麻素受體、內源性大麻素及其合成和降解相關的酶組成[5]。大麻素受體研究最多的是大麻素1型/2型受體（type 1/2 cannabinoid receptor，CB1R/CB2R），主要位于γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能和谷氨酸（glutamic acid，Glu）能神經元突觸末梢，負責調控神經遞質的釋放[6-7]。除了調控神經遞質，CB2R還可介導小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元發揮免疫調節作用[8]。相對于經典的大麻素受體，一些非大麻素受體也參與了ECS的生物學過程，如瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）和過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）[9]。另外，G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPR）18、GPR55、GPR119也能參與ECS的一些反應[10]，其中，GPR55雖與經典的CB1R和CB2R結構上有所區別，但部分大麻素也能與GPR55結合并發揮作用，GPR55因此被認為是一種非典型的大麻素受體[11]。與大麻素受體結合的內源性大麻素主要有2種，分別是-花生四烯酰乙醇胺（-arachidonoyl- ethanolamide，AEA）和2-花生四烯酸甘油（2- arachidonoyl glycerol，2-AG），均從突觸后末梢合成并釋放，傳遞逆行信號并作用于突觸前末梢的CB1R和CB2R[12]。此外，還有2種類內源性大麻素：-棕櫚酰乙醇胺（-palmitoylethanolamide，PEA）和油酰乙醇酰胺（oleoylethanolamide，OEA），PEA、OEA與AEA一樣，均在-酰基磷脂酰乙醇胺磷脂酶D（-acylphosphatidylethanolamine phospholipase D，NAPE-PLD）的生物作用下合成，作用于突觸膜受體或與內源性大麻素膜轉運體（endocannabinoid membrane transporters，EMT）在突觸末梢結合，最終由脂肪酸酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase，FAAH）代謝為乙醇胺和花生四烯酸（arachidonic acid，AA）[12]。ECS中的大麻素合成酶是NAPE-PLD和二酰基甘油脂肪酶-α/β（diacylglycerol lipase-α/β，DAGL-α/β），NAPE-PLD主要將-酰基磷脂酰乙醇胺催化合成AEA，DAGL-α/β則主要將二酰基甘油催化合成2-AG，這2種大麻素合成酶均對鈣水平敏感[13]。ECS中的大麻素代謝酶主要是FAAH和單酰甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase，MAGL），分別負責分解AEA和2-AG[13]，除了這2種代謝酶，環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）也能代謝AEA和2-AG，并生成前列腺素衍生物[14]。

2 ECS與抑郁癥

近年來，大量研究表明ECS中內源性大麻素及其受體介導的生物學過程參與抑郁癥的發病機制，通過增強ECS信號可有效改善與抑郁癥相關的功能障礙。

2.1 內源性大麻素與抑郁癥

來自臨床和臨床前的研究表明，內源性大麻素水平的變化與抑郁癥的調控密切相關。有研究在抑郁癥患者的血清和大腦中發現AEA和2-AG濃度均有所降低[15-16]，而在抑郁癥動物模型的大腦中也發現了類似的情況[17-18]，有趣的是，不同的抗抑郁治療途徑似乎都能顯著提高AEA或2-AG水平[18-20]，提示內源性大麻素可能具有抗抑郁活性，上調大麻素水平則具有一定的抗抑郁作用。經研究得知，AEA和2-AG介導的抗抑郁作用可能與腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平的提高[16]、皮質酮水平的降低[21]、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號的傳遞[22]、神經發生和突觸可塑性的增強[23]有關。此外，有研究發現，與AEA結構類似的PEA可以增強西酞普蘭的抗抑郁藥效[24]，提示PEA也有潛在的抗抑郁活性。隨后，有研究考察了PEA的抗抑郁作用[25]，發現PEA具有神經保護功能，外源增補PEA后顯著改善了慢性不可預測溫和應激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）大鼠的抑郁樣行為，并且降低了抑郁模型大鼠血清中異常升高的促腎上腺皮質激素和皮質酮，逆轉了氧化應激反應，同時還增加了神經營養因子的濃度，而PPAR-α被認為是PEA發揮這些作用的潛在靶點。相隔不久，又有研究表明PEA可介導PPAR-α通過四氫孕酮的生物合成改善抑郁癥[26]，提示PPAR-α介導的相關生物學途徑與PEA的抗抑郁作用有緊密聯系。除了2-AG、AEA和PEA，OEA也表現出了一定的抗抑郁活性[27]，據報道，OEA的抗抑郁作用與激素水平的調節和神經炎癥的抑制相關[28]，具體的調控機制仍需深入研究。值得注意的是，體育運動對抑郁癥的緩解有很大幫助，有報道發現體育運動介導的抗抑郁作用與抑郁癥患者體內AEA、OEA和PEA水平的提高有關[29]，再次表明內源性大麻素信號的增強有助于減輕抑郁癥狀。除了以上生物學途徑，內源性大麻素還可能在維持血腦屏障的完整性和功能方面對抑郁癥的調節發揮積極作用[30]，有待進一步研究。

2.2 內源性大麻素受體與抑郁癥

CB1R和CB2R激活后介導的抗抑郁作用已被報道[31]，其中，CB1R主要參與神經調節，而CB2R則側重于免疫調節。經研究發現，CB1R激活后介導的抗抑郁作用主要與5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能和去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）能的調控[32]、神經發生和突觸可塑性的增強[33]、基底外側杏仁核-伏隔核神經環路突觸傳遞的抑制[34]及細胞外調節蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase 1/2，ERK1/2）的激活[35]有關。相比于CB1R，CB2R激活后介導的抗抑郁作用似乎與神經炎癥的緩解更為相關[36]，CB2R激活后能夠阻止應激誘導的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、CC趨化因子配體2（CC chemokine ligand 2，CCL2）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、一氧化氮合成酶-2（nitric oxide synthetase-2，NOS-2）和COX-2的異常增加，此外，CB2R介導的抗抑郁作用與單胺能系統的調控[37]、BDNF水平的提高[38]也有一定聯系。近期研究表明，CB1R的激活和CB2R的上調均能減少大腦中的氧化應激水平，從而減輕組織損傷和神經炎癥[39]，進一步提示CB1R和CB2R的激活有助于改善抑郁癥導致的神經損傷。有趣的是，過去曾發現CB2R的激活能夠促進神經前體細胞的增殖[40]、增強海馬體CA2和CA3區錐體細胞的可塑性[41]，而今又發現CB2R能介導小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元參與免疫調節[8]，提示CB2R激活后介導的抗抑郁作用可能與神經細胞的調節有關，需進一步探明。GPR55作為ECS中非典型的大麻素受體，在抑郁癥的治療中具有潛在前景[42]。最近研究表明，海馬中GPR55蛋白表達的下降可能會介導抑郁樣行為的發生，相反，GPR55的激活或上調則具有潛在的抗抑郁作用，而這種抗抑郁作用被認為與GPR55受體激活后產生的抗炎和神經保護作用有關[43]。

2.3 ECS與抑郁癥相關功能障礙

大麻二酚（cannabidiol，CBD）是藥用植物大麻中的非成癮性大麻素，自從ECS及其在神經精神疾病的作用被首次認識以來，CBD一直是許多臨床和臨床前研究的主題[44]，CBD是ECS的基本組成部分，能夠通過多種生物學途徑改善抑郁癥[4]，提示ECS對抑郁癥相關功能障礙的調節至關重要。首先，CBD可以調節單胺類神經遞質，通過增加5-HT和NA水平發揮抗抑郁作用[45]；其次，CBD能平衡下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary- adrenal，HPA）軸相關功能[46]，改善激素水平，如調節皮質酮[47]；另一方面，CBD還能通過激活BDNF-酪氨酸激酶受體B（tyrosine receptor kinase B，TrkB）通路來改善大腦突觸可塑性[48]。不僅如此，ECS在抑郁癥相關的代謝調控方面也有參與。曾有研究報道，促炎細胞因子水平的升高可能會過度激活犬尿氨酸途徑（kynurenine pathway，KP），KP負責代謝色氨酸，色氨酸是5-HT合成的前體，而KP的過度激活會導致色氨酸耗竭和5-HT水平降低，從而引發抑郁癥，該過程被認為與ECS的調控有關[49]。不久前有研究佐證了這一點，發現CBD的抗抑郁作用與抑制KP和NF-κB的激活及白細胞介素（interleukin，IL）-6的釋放相關[50]，但ECS參與調控的具體機制尚待細究。此外，Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）3/4激活后介導的神經炎癥與抑郁癥發病機制也存在聯系，而TLR相關炎癥同樣受ECS的調控，TLR相關神經炎癥的ECS調節可能會成為抑郁癥治療的新方向[51]。腸道微生物通過多種途徑與大腦溝通，包括HPA軸、免疫調節、色氨酸和5-HT代謝及各種神經活性化合物的產生，腸道微生物失調是抑郁癥重要誘因之一[52]。近期研究表明，ECS可以介導腸道微生物群誘發抑郁癥[53]，提示ECS信號的增強還有助于改善腸道微生物失調誘發的抑郁癥。綜上所述，ECS與抑郁癥的關聯機制可見圖1。

圖1 ECS與抑郁癥的關聯機制

3 中藥通過ECS調控抑郁癥的潛力

中醫藥治療抑郁癥有其獨特的優勢，近年來，在中醫理論指導下，許多中藥被用于緩解和治療抑郁癥[54]。已有研究發現一些中藥復方、單味中藥和中藥有效成分具有介導ECS調控抑郁癥的潛力，提示從中藥中開發靶向ECS的抗抑郁藥物具有廣泛的研究前景。

3.1 中藥復方

在臨床上，曾有研究發現，每日口服菖郁逍遙方（石菖蒲10 g、郁金10 g、白芍10 g、茯苓15 g、柴胡10 g、當歸10 g、薄荷6 g、炒白術15 g、炙甘草6 g）1劑，持續12周，可明顯改善慢性乙型肝炎伴抑郁癥患者的抑郁狀態[55]。值得注意的是，在治療抑郁癥患者的過程中，菖郁逍遙方顯著增加了患者血清中AEA、2-AG和CB1R水平，提示菖郁逍遙方的抗抑郁作用與ECS信號的增強有關。在臨床前研究中，網絡藥理學常被用于預測中藥及其復方發揮藥效的作用靶點，有研究采用該方法，預測了抗抑郁名方四逆散（由柴胡、白芍、枳實和炙甘草組成）的抗抑郁靶點[56]，結果表明，四逆散的抗抑郁作用可能與逆行內源性大麻素信號的調節有關。另有報道還用網絡藥理學方法研究3種經典行氣方劑（柴胡疏肝散、越鞠丸、半夏厚樸湯）的抗抑郁機制[57-58]，構建了“化學成分-疾病”作用關系網絡，結果表明，這3種行氣復方也可能通過調節逆行內源性大麻素來發揮抗抑郁作用，尚待進一步驗證。近期，有研究采用生物信息學結合實驗驗證的方法，探討經典抗抑郁復方逍遙散（由柴胡、白芍、當歸、白術、茯苓、炙甘草、生姜和薄荷組成）的抗抑郁機制[59]，結果顯示，2.2 g生藥/kg的逍遙散能夠顯著回調CUMS大鼠前額皮層中CB1R和CB2R基因mRNA的表達，從而增強ECS信號的傳遞，不僅如此，此研究最后還發現逍遙散的抗抑郁作用可能與CB1R/CB2R-cAMP-PKA-環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）-BDNF信號通路的激活有關。

3.2 單味中藥

厚樸具有良好的抗抑郁作用[60]，據報道，厚樸中的化學成分廣泛參與ECS的調控[61]，其中，主要活性成分和厚樸酚與厚樸酚可選擇性激活CB1R與CB2R，提示厚樸的抗抑郁作用可能通過ECS中大麻素受體的激活來實現。此外，具有抗抑郁作用的酸棗仁[62]和五味子[63]組成的藥對[酸棗仁-五味子（2∶1），1.5 g生藥/kg、3 g生藥/kg]能夠介導ECS-BDNF-ERK信號通路改善與抑郁癥發病機制相近的焦慮癥[64]，提示ECS的調控可能在酸棗仁和五味子的抗抑郁機制中同樣起著重要作用。最近，有研究采用網絡藥理學的方法剖析牛大力改善抑郁癥的作用機制[65]，研究顯示，CB1R可能是牛大力發揮抗抑郁作用的關鍵靶點，但需要進一步驗證。蜘蛛香的95%乙醇提取物具有良好的抗抑郁作用，最近的研究表明，40 mg/kg或80 mg/kg蜘蛛香的95%乙醇提取物還可以有效緩解小鼠的創傷后應激障礙，并且與回調異常降低的CB1R、DAGL-α和異常增加的FAAH和MAGL有關[66]，創傷后應激障礙與抑郁癥的病因和發病機制相似，提示蜘蛛香的抗抑郁作用可能與大麻素信號的增強也存在聯系。中藥之所以能產生抗抑郁作用，是因為中藥中含有大量的天然抗抑郁活性成分[67]，其中包含植物大麻素類化合物，如CBD，然而中藥中可能還有其他植物大麻素尚待發現。不久前，有研究采用無標記表型動態質量再分配技術找到了靈芝中存在的4種新型大麻素（Kfb68、Kga1、Kfb28和Kfb77）[68]，其中，Kfb68可同時拮抗CB1R和CB2R，而Kga1和Kfb28對CB1R和CB2R有選擇性拮抗作用，Kfb77則是從靈芝中純化出的CB1R激動劑，靈芝具有一定的抗抑郁作用[69]，提示靈芝的抗抑郁機制可能源于靈芝中天然外源性大麻素對抑郁癥機體ECS的調控，具體機制有待進一步研究。

3.3 中藥有效成分

中藥活性成分的抗抑郁作用也有ECS的參與，曾有報道發現具有抗抑郁作用的姜黃素可以介導ECS信號發揮神經調節作用[70]，150 mg/kg的姜黃素通過增加皮層、海馬、杏仁核、腦干中AEA和2-AG的水平來增強ECS信號的傳遞，進而促進大腦中神經營養因子的釋放，提示姜黃素可能通過該途徑減輕抑郁癥引起的神經損傷。早期研究還發現，肉豆蔻醚具有良好的抗抑郁效果，單次ip 3 mg/kg的肉豆蔻醚對行為絕望抑郁模型小鼠、利血平抑郁模型小鼠和慢性應激抑郁模型小鼠均有顯著的抗抑郁作用，并且在強迫游泳實驗中發現，CB1R和CB2R拮抗劑（AM251和AM630）能夠消除肉豆蔻醚的改善作用[71]，提示肉豆蔻醚的抗抑郁作用可能與大麻素受體的激活有關。另外，桂枝中主要成分反式肉桂醛的抗抑郁作用已被發現與ECS信號的調控有關[72]，研究表明，50 mg/kg的反式肉桂醛參與了抑郁模型小鼠海馬中COX-2、CB1R和TRPV1蛋白表達的調節。有趣的是，近期有研究表明萜烯和萜類化合物可能會增強大麻素對情緒障礙的治療活性，其中包括抑郁癥[73]，而藥用植物中富含具有抗抑郁作用的萜烯和萜類活性成分，如β-石竹烯[74]、芳樟醇和β-蒎烯[75]，其中，β-石竹烯（25 mg/kg）的抗抑郁作用已被發現與增加CB2R蛋白的表達有關[76]，提示中藥中萜烯和萜類活性成分是靶向ECS抗抑郁新藥的潛在開發來源。

當前證據表明，中藥介導ECS發揮抗抑郁作用的途徑主要有2種，其一是中藥中含有植物大麻素類化合物，通過調節大麻素受體的活性來改善神經損傷和免疫失調；另一方面是中藥通過提高內源性大麻素的水平，進而增強ECS對抑郁癥機體的保護作用，增加體內內源性大麻素水平的途徑可以是抑制代謝酶的活性，也可以是增強合成酶的功能。中藥介導ECS發揮抗抑郁作用的潛力可見圖2。

圖2 中藥介導ECS發揮抗抑郁作用的潛在途徑

4 結語與展望

植物大麻素曾被認為是天然存在于大麻屬植物中的大麻素，然而，越來越多的天然大麻素被發現分布在大麻以外的物種中，中藥中新型大麻素的發現，源于中藥富含結構和功能多樣性的化合物，中藥中天然大麻素的開發對大麻素庫存的完善[77]及抑郁癥的治療具有重要意義。除了植物大麻素，FAAH和MAGL抑制劑也被認為是未來抑郁癥治療的新藥物[78]。總的來說，中藥中植物大麻素及ECS代謝酶抑制劑的探索是開發抗抑郁藥物的新策略。近年來，隨著CB1R和CB2R結構的逐漸清晰及激活途徑和信號機制的不斷完善[79-81]，中藥中新型植物大麻素的尋找以及靶向ECS抗抑郁新藥的研發日益高效。

有趣的是，ECS信號曾被報道與嘌呤能信號存在相互作用，如嘌呤能信號中腺苷刺激的A1受體可介導CB1R參與神經調節[82]，而CB1R的激活還能抑制嘌呤能P2X受體的生物學作用[83]；另有研究表明嘌呤能P2Y受體是內源性大麻素的潛在靶點，發現P2Y1受體在內源性大麻素抑制小膠質細胞的炎癥反應中起重要作用[84]。不僅如此，目前已有研究檢測到由CB1R與嘌呤能A2A受體構成的聚合物[85]，可以共同控制Glu的釋放[86]。事實上，嘌呤能系統也已被證明與抑郁癥發病機制密切相關[87]，提示ECS和嘌呤能系統的相互作用可能在抑郁癥發病機制中起著關鍵作用。中藥在抑郁癥治療應用中具有多靶點的優勢，因此具備嘌呤能系統調節活性的中藥資源也是ECS調節劑的潛在研究對象。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Pathogenesis of depression based on endocannabinoid system and its application in traditional Chinese medicine research

CHEN Jia-jun1, 2, 3, QIN Xue-mei1, 2, 3, DU Guan-hua1, 4, ZHOU Yu-zhi1, 2, 3

1. Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine, Shanxi University, Taiyuan 030006, China 2. Key Laboratory of Chemical Biology and Molecular Engineering of Ministry of Education, Shanxi University, Taiyuan 030006, China 3. Key Laboratory of Effective Substances Research and Utilization in TCM of Shanxi Province, Taiyuan 030006, China 4. Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

Depression was a disease that was difficult to control, and satisfactory medication was lacking. From this perspective, the discovery of new pathogenesis for depression had important significance for the development of antidepressant drugs. In recent years, studies have found that depression was closely related to the disturbance of endocannabinoid system (ECS), but the mechanism involved was complex. At present, it was a new way to treat depression through the regulation of ECS, and traditional Chinese medicine had some natural advantages in this way. In this regard, the development of new antidepressant drugs had broad research prospects. In view of this, present study analyzed the relationship between ECS and depression, and also analyzed the antidepressant effects of ECS mediated by traditional Chinese medicine. The main purpose of this study was to provide a reference for the research of the pathogenesis of depression, and provide new strategies for the development of antidepressant drugs.

endocannabinoid system; depression; pathogenesis; phytocannabinoid; cannabinoid receptor

R28

A

0253 - 2670(2022)19 - 6273 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.19.032

2022-06-07

國家自然科學基金面上項目（82074323）；國家自然科學基金面上項目（81673572）；國家重大新藥創制科技重大專項（2017ZX09301047）；山西省留學回國人員科技活動擇優資助項目（201991）；山西省回國留學人員科研資助項目（2020019）

陳佳俊（1997—），男，碩士研究生，研究方向為中藥藥理及作用機制。E-mail: chen_jiajun999@163.com

周玉枝，教授，博士生導師，研究方向為中藥藥效物質基礎及作用機制。Tel: (0351)7019178 E-mail: zhouyuzhi@sxu.edu.cn

[責任編輯 王文倩]