基于中醫傳承輔助平臺的中藥熏洗治療膝關節骨性關節炎的用藥規律

龔秀英

株洲市中醫傷科醫院康復科，株洲 412007

膝關節骨性關節炎呈慢性、反復發作性的發病特點，單純的內服用藥不能滿足其病情輕重不一、癥狀表現多樣化的臨床特征［1-2］。中醫外治法療效獨特，起效直接迅速，具備簡便和安全性高的特點，與內服用藥有異曲同工之妙［3-4］。正如吳師機在《理瀹駢文》提及：“外治之理，即內治之理”。中藥熏洗是中醫外法的分支，廣泛運用于膝關節骨性關節炎等疾病的治療，具有直達病所、胃腸道反應小、安全性高的特點［5-6］。中藥熏洗在治療膝關節骨性關節炎與促進膝關節血液循環，改善病變局部組織營養代謝，加快關節腔內外體液循環等機制有關［7］。然而，目前關于中藥熏洗用藥規律分析聯合療效驗證的研究不多，故本文利用中醫傳承輔助平臺分析中藥熏洗治療膝關節骨性關節炎的用藥規律，以其為臨床治療膝關節骨性關節炎的選方用藥提供參考。

資料與方法

1、中醫傳承輔助平臺分析

1.1、文獻檢索主題詞：膝關節骨性關節炎+中藥熏洗、老年膝關節炎+中藥熏洗、膝骨關節炎+中藥熏洗、老年骨性關節炎+中藥熏洗、膝痹+中藥熏洗、膝痛+中藥熏洗、骨痹+中藥熏洗，檢索知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫學（SinoMed）中藥熏洗治療膝關節骨性關節炎的臨床研究文獻，設置檢索時間為1990年1月1日至2020年12月31日。

1.2、納入標準（1）有明確的膝關節骨性關節炎診斷標準；（2）為臨床研究文獻，研究結果顯示中藥熏洗治療有效者；（3）主要治療方法為中藥熏洗治療；（4）研究方法為隨機對照的前瞻性研究；（5）文獻明確記錄了中藥處方的藥物組成。

1.3、排除標準（1）屬以下文獻中的一種：①動物實驗，②文獻綜述，③經驗總結，④會議論文，⑤個案報道，⑥理論探討類型。（2）未完整記錄治療方組成藥味的文獻。（3）包含中藥熏洗治療的兩種或兩種以上治療方法聯合運用且中藥熏洗不是主要治療方法。（4）中藥處方相同的文獻只錄入1篇，刪除重復發表的文獻。

1.4、藥物名稱標準參照《中藥學》［8］為標準規范藥物名稱，如將“炒艾葉”“艾絨”“陳艾”“陳艾葉”統一為“艾葉”；“懷牛膝”“牛膝”統一為“牛膝”；“川烏”“川烏藥”統一為“川烏”；“菖蒲”“石菖蒲”統一為“菖蒲”等。

1.5、數據挖掘方法將篩選到的文獻處方中藥信息由雙人共同錄入中醫傳承輔助系統（traditional Chinese medicine inheritance support system，TCMISS）V2.5軟件 的“平臺管理系統”（中國中醫科學院中藥研究所開發），并進行核對。運用TCMISS軟件，并利用復雜系統熵聚類、無監督熵層次聚類等統計藥物頻數，分析組方規律，發現新方，同時對所有藥物的四氣、五味、歸經、功效進行頻次分析。

結 果

1、文獻整理結果

通過文獻檢索，在知網檢索到679篇，萬方265篇，維普181篇，中國生物醫學374篇，共檢索到中文文獻1 499篇。根據納入排除標準篩選，最終符合條件的文獻204篇，提取處方204首，中藥166味，中藥使用頻次共計2 552次。

2、用藥頻次分析

將204首處方錄入TCMISS軟件后，對166味中藥進行頻次分析，中藥的平均使用頻次為35次，大于平均使用頻次的高頻中藥共計24味，使用頻次前三的中藥分別為紅花、透骨草、伸筋草，見表1。以《中華人民共和國藥典》（2015年版第一部）［9］的中藥功效分類方法對166味中藥歸類，得到藥物類別14種，并對藥物從四氣、五味進行分析，見圖1、圖2。頻次前三的是活血化瘀藥、祛風濕藥、補益藥，見表2。肝經、腎經、脾經為頻次前三的歸經，見表3。

表1 204首處方中治療膝關節骨性關節炎的24味高頻中藥頻次分析結果

表3 166味治療膝關節骨性關節炎中藥的歸經及頻次結果

圖1 166味治療膝關節骨性關節炎中藥的四氣分布

圖2 166味治療膝關節骨性關節炎中藥的五味分布

3、關聯規則結果分析

本研究通過TCMISS軟件對藥物進行關聯規則分析，效用性以支持度、置信度表示，設置支持度為20%，置信度為80%，共產生了常用兩味藥關聯規則5條，常用三味藥關聯規則21條，多為祛風濕藥、活血化瘀藥、補益肝腎藥。其中伸筋草、透骨草、川烏、草烏、紅花、乳香聯系緊密。見圖3、表4。

表4 治療膝關節骨性關節炎的高頻藥物關聯規則分析結果（%）

圖3 治療膝關節骨性關節炎的藥物關聯規則網絡圖

4、藥物聚類分析

運用TCMISS軟件進行用藥配伍規律分析，設置相關度為6，懲罰度為2，利用復雜系統熵聚類、無監督熵層次聚類等分析組方規律，探尋新方，演化出3味藥物核心組合10個，探尋到治療膝關節骨性關節炎的新方組合5首，并建立新方藥物網絡圖。5首新方組合具體如下：新方組合1以草烏、川烏、桑寄生、生姜、澤蘭、杜仲六味具有祛風濕、補肝腎、活血祛瘀的中藥為組合；新方組合2以冰片、丁香、芥子、茯苓、澤瀉五味具有開竅豁痰、溫中利水功效的藥物為組合。新方組合3以桑寄生、獨活、當歸、紅花、蘇木、白芷具有補肝腎、祛風濕、活血止痛的六味藥為組合。新方組合4以透骨草、伸筋草、海桐皮、土茯苓具有祛風除濕、舒筋活血、散瘀消腫、解毒止痛等功效的四味中藥組成。新方組合5以川烏、馬錢子、姜黃、蘇木、生姜、白芷具有祛風除濕、溫經散寒、活血止痛等功效的六味藥物組成。詳見表5、表6、圖4。

圖4 基于熵層次聚類中藥熏洗治療膝關節骨性關節炎的新處方

表5 基于復雜系統熵聚類治療膝關節骨性關節炎的藥物核心組合分析

表6 基于熵層次聚類中藥熏洗治療膝關節骨性關節炎的新處方

討 論

膝關節骨性關節炎屬中醫“痹證”“膝痹病”等范疇。《素問·脈要精微論》云：“膝者，筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣”［10］；病位在關節、骨髓、筋膜與肌肉，而腎主骨生髓，肝主筋，脾主肌肉，故腎、肝、脾為本病的主要臟腑，加之風寒濕邪或跌仆閃挫致使氣滯血瘀、痰濕痹阻，日久則脈絡失和而為病［11］。多因年事漸高或勞作日久，而致肝腎不足、氣虛血瘀；或久病致瘀、瘀血夾雜風寒濕熱等外邪，導致局部經絡痹阻不通而發為此病［12］。故對于本病的治療，應以祛風散寒、活血化瘀、通經活絡，兼顧補益脾腎、柔肝養筋。中醫治療膝關節骨性關節炎方法多樣，不良反應小，療效可靠，可以減輕疼痛和改善關節僵直，臨床常用治療主要有針灸、推拿、艾灸、中藥熏洗、中藥外敷、中藥內服、浮針、火針等方法［13］。

中藥熏洗療法具有祛風散寒、疏通經絡、調和氣血、扶正祛邪的功效，可調整臟腑陰陽平衡［14］。正如吳師機在《理瀹駢文》提及：“外治之理，即內治之理”。中藥熏洗是中醫外法的分支，廣泛運用于膝關節骨性關節炎等疾病的治療，具有直達病所、胃腸道反應小、安全性高的特點。中藥熏洗不僅發揮了中草藥的作用，又結合了物理溫熱作用，在促進膝關節血液循環，改善病變局部組織營養代謝，加快關節腔內外體液循環等方面發揮了良好作用［15］，且局部的溫熱作用又加速了藥物的吸收從而產生協同作用。現代研究表明中藥熏洗能夠使藥物透過皮膚深入筋骨肌肉，直達病所，且中藥熏蒸時蒸汽和熱效應能使血管擴張，加速關節周圍血液循環，促進炎性致痛物質的代謝，從而減輕疼痛［16-17］。也有研究顯示，中藥熏洗能刺激皮膚神經末梢感受器，通過形成新的神經系統反射，從而破壞原有的病理反射體系，達到緩解疼痛及改善癥狀的目的［18-19］。清代吳師機就曾提出“外治可與內治并行，而能補內治之不及”強調了中藥熏洗治療的有效性和運用的歷史［20-21］，為現代研究和運用提供了依據。

1、藥物頻數及現代藥理分析

膝關節骨性關節炎以邪實為標，主要有風寒濕邪、氣滯血瘀、痰濁痹阻，臟腑虛弱為本，主要以血虛、氣虛、陽虛為主，病位在腎、肝、脾；主要病因病機為肝脾腎三臟虧虛，加之風寒濕侵襲或痰瘀阻滯。治療上補腎同時兼顧脾虛濕勝及肝虛血瘀，或益氣健脾祛濕，或疏肝養血化瘀［11］。藥物上多以祛風濕藥、活血化瘀藥、補益藥為主。這與組方頻數的前10味是一致的，前10味中祛風濕藥6味，占60%，活血化瘀藥3味，占30%。頻數首位使用的藥物紅花屬活血化瘀藥，性溫，味辛，歸肝、心經，能活血通經、散瘀止痛，紅花黃色素及紅花苷為主要有效成分，研究表明黃色素能夠抑制血小板激活因子（PAF）與受體的結合，從而具有良好的活血作用［22］，紅花也對銳痛及刺痛均具有顯著鎮痛的作用，并通過降低毛細血管的通透性，減少炎性滲出抑制炎性反應［23］。高頻用藥透骨草屬祛風濕藥，性溫，味辛、苦，歸肝腎經，能祛風除濕、舒筋活絡、活血止痛，實驗研究顯示透骨草能夠清除自由基而具有抗氧化的作用，能起到抗炎鎮痛的功效［24］。高頻用藥伸筋草性溫，味微苦、辛，歸肝脾腎經，能祛風濕、舒筋活絡屬祛風濕藥，有實驗研究表明伸筋草的生物堿能改善大鼠關節滑膜病變，降低大鼠血清白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，能夠阻止關節軟骨的退變，并有著抗炎鎮痛的功效［25］。牛膝中含有皂苷類、甾酮類、多糖類、黃酮、有機酸、生物堿等化合物，在治療骨關節炎中有重要作用，其中牛膝總皂苷是牛膝的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用［26］。

166味藥物主要涉及到的藥性四氣五味，其中溫性藥占66.70%，辛味藥占40.96%，溫性藥能祛風散寒、活血止痛，具有補益作用，適用于風寒濕證、虛證；辛能散表邪、里寒、結滯，能行氣、行血，調氣機、通血脈；符合膝關節骨性關節炎患者肝脾腎不足、氣虛血瘀，或久病致瘀，瘀血夾雜風寒濕熱病機特點。在歸經方面，以肝、脾、腎為主。《靈樞·經脈》記載“肝足厥陰之脈……上腘內廉……”“脾足太陰之脈……上膝股內前廉……”“腎足少陰之脈……出腘內廉，上股內后廉……”，從肝、脾、腎經的循行路徑可以看出3條經絡都經過了膝關節，從經絡的治療學來說“經脈所過，治療所及”，所以肝經、脾經、腎經能治療膝關節疾病。膝關節骨性關節炎屬于中醫“痹癥”范疇，痹癥病位在筋骨，病性為肝腎虧虛，肝主筋，腎主骨，肝腎虛則筋骨痛［27］。肝主筋，從現代醫學上講是人體的韌帶和筋膜，屬于筋的范疇，如果出現筋骨關節的病變，均與肝有密切關系；腎主骨、生髓，腎精充足，才能使骨髓充盈及促進血的化生，骨骼獲得充足的骨髓充養，才能強壯堅固。肝藏血，腎藏精，肝腎同源，精血互化；肝主筋，腎主骨，筋骨勁強是人體生長功能旺盛的表現，精虧則血少，血少則筋病［28］。肝藏血是肝主筋的生理基礎，肝主筋是人體生長活動的功能基礎［29］。脾主肌肉，脾在體為肉，肌肉的營養靠脾運化水谷精微而得，若營養不足，則肌肉萎縮軟弱，無法發揮正常功能；所以“脾主肌肉”指的是脾管理人體一切肉質組織的形態，肉質組織的形態是其功能發揮的重要因素［30］。膝關節生理機能的正常與否與肝脾腎有著密切關系，肝脾腎的病變也會影響膝關節出現退行性改變、損傷或功能的損傷等。

2、藥物組合及作用機制分析

藥物組合規律的網絡展示可以看出，中藥熏洗治療膝關節骨性關節炎最核心的藥物是紅花、伸筋草、透骨草、乳香、川烏、草烏、威靈仙、當歸、牛膝、艾葉、海桐皮、獨活、沒藥、川芎、桂枝、花椒。以藥測方，可知中藥熏洗治療膝關節骨性關節炎常用的方劑含有獨活寄生湯、小活絡丹、蠲痹湯。其中獨活寄生湯為祛濕劑，具有祛風濕、止痹痛、益肝腎、補氣血之功效［31］，主治痹證日久，肝腎兩虛，氣血不足證，臨床以腰膝疼痛、痿軟，肢節屈伸不利，或麻木不仁為主要癥狀［32-33］。并有研究顯示獨活寄生湯可通過調控炎癥因子、促進軟骨細胞增殖分化、抑制軟骨基質降解和抑制軟骨細胞凋亡等途徑在治療膝關節骨性關節炎上發揮作用［34-35］。獨活寄生湯可通過抑制膝關節骨性關節炎患者血清、關節液中細胞衍生因子1和其受體CXC4 mRNA的表達從而調節基質金屬蛋白酶（MMP）-3、MMP-13的分泌從而保護關節軟骨；可能通過調節TLR4∕NF-κB信號通路而影響誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-6、TNF-α等炎癥相關因子表達從而對骨關節炎起到治療作用［36］。小活絡丹為治風劑，具有祛風除濕、化痰通絡、活血止痛之功效。主治風寒濕痹證。臨床以肢體筋脈疼痛、麻木拘攣、關節屈伸不利、疼痛游走不定為主癥［37］。以上方均能祛風除濕、化瘀通痹止痛，主治風濕痰瘀、痹阻經絡。可以看出，膝關節骨性關節炎的治療主要以祛風濕、止痹痛為主，兼以化瘀、補虛，即符合膝關節骨性關節炎“風、寒、濕、瘀、虛”的致病特點，又體現了本病的治療以祛風散寒、活血化瘀、補虛為主的用藥規律。

綜上所述，本研究基于TCMISSV2.5軟件對中藥熏洗治療膝關節骨性關節炎進行用藥規律分析，為臨床選方用藥提供依據，同時為中藥熏洗治療膝關節骨性關節炎優化方案的產生奠定基礎，為臨床治療提供新的可選擇治療方案，并為后期研發臨床新藥提供參考價值。通過數據挖掘的方法，可有效發掘已有文獻的豐富內涵，總結出更科學、規范、有效的中藥熏洗處方，為中藥熏洗的臨床運用和科學研究提供依據。再者對于中藥熏洗治療膝關節骨性關節炎的作用機制缺乏有力的研究和相關數據支撐，且缺少基礎實驗的驗證，今后可繼續選取核心組方進一步進行相關作用機制和分子生物學的研究，且不同劑量的藥效仍需進一步深入研究。