2-吲哚亞胺構建吲哚并環骨架研究進展

劉萬聰，張 斌，馬恩典，田遠航，辛子杰，陳 林，李俊龍,2

(1.成都大學 藥學院(四川抗菌素工業研究所)抗生素研究與再評價四川重點實驗室，四川 成都 610052；2.成都大學 高等研究院手性藥物創新研究中心，四川 成都 610106)

0 引 言

吲哚衍生物在自然界中普遍存在，其具有獨特且廣泛的生理藥理活性[1]，具體表現為抗病毒[2]、抗菌[3]、抗癌[4]、抗炎[5]與抗抑郁[6]等.因此，有機化學家和藥物化學家們將深入探究含有吲哚并環骨架的合成砌塊，開展高效構建吲哚并環骨架等作為重要的研究方向之一[7].近年來，2-吲哚亞胺因易于制備且具有良好的反應活性，常常作為合成砌塊被用于構建含吲哚并環的骨架結構.2-吲哚亞胺能夠在布朗斯特堿的作用下去質子化，轉化形成烯胺負離子，進而對雙親電試劑進行第一次進攻；經由分子內的質子轉移后又發生第二次進攻，完成環化過程，實現多樣化的吲哚并環骨架的構建(見圖1).基于此，本文綜述了2-吲哚亞胺參與的(2+2) 環化反應、(3+3) 環化反應與多組分串聯環化過程在吲哚并環骨架中的合成應用，以期為吲哚并環化合物合成方法的擴展提供必要的參考.

圖1 2-吲哚亞胺參與的環化反應過程

1 (2+2) 環化反應合成吲哚并環衍生物

在多樣化的環化反應中，(2+2) 環化反應[8]普遍要求光照、Lewis酸或者過渡金屬作用等相對較為苛刻的反應條件.所得的四元環化產物也常常在自身較大的環張力下而開環轉化為其他環系骨架.但從另一方面思考，擴環過程破壞了四元環狀骨架的構建，但是由(2+2) 環化反應介導的擴環過程卻成為了部分其他環化反應的有效路徑.

圖2 (2+2) 環加成反應介導的二苯并氮雜亞胺衍生物的合成

2 (3+3)環化反應合成吲哚并環衍生物

(3+3) 環化反應合成的六元環狀骨架與(2+2) 環化反應合成的不穩定的四元環系骨架相反，其合成的六元環狀骨架屬于熱力學穩定的環系骨架.基于這樣的穩定性，在2-吲哚亞胺參與的串聯環化方法學研究中，嘗試在Michael加成介導的關環反應(michael-initiated ring-closing reaction，MIRC反應)[10]的過程中實現手性控制或發展多樣化的雙親電試劑，是圍繞2-吲哚亞胺反應開發的兩個重要發展方向.

2.1 氮雜環卡賓(NHC)介導的(3+3) 環化反應

2017年，Yi等[11]用NHC催化，以良好到優秀的收率合成了一系列吲哚并哌啶酮衍生物6(見圖3)，實現了2-吲哚亞胺1和α-溴代不飽和醛4的(3+3) 環化反應.當使用α-溴代肉桂醛(4，R2= Ph，R3= H)作為親電試劑時，合成的化合物能夠在鈀—碳的催化下，轉化為α-咔啉酮，豐富了該方法的合成價值.

圖3 NHC催化的2-吲哚亞胺與α-溴代不飽和醛的(3+3) 環化反應

根據實驗結果和已有相關文獻報道[12-13]，該課題組提出了該(3+3) 環化過程可能的催化循環反應機理(見圖4).NHC前體Cat.5先被堿活化，形成活性NHCCat.5A，并與α-溴代不飽和醛4親核加成，消除鹵素生成α,β-不飽和酰基唑鎓陽離子4A;隨后,2-吲哚亞胺1在堿的去質子化作用下生成的烯胺負離子與4A加成得到兩性離子中間體4B，然后經質子轉移形成烯胺負離子4C;最終，內酰胺化得到(3+3) 環化產物6，同時NHC催化劑離去，完成催化循環.

圖4 NHC催化的2-吲哚亞胺與α-溴代不飽和醛的(3+3) 環化反應機理

2021年，Ma等[14]通過底物設計及手性催化劑的切換，進一步實現了NHC介導的不對稱催化轉化.通過NHC催化鄰位取代的芳基丙炔酸對硝基苯酚酯7與2-吲哚亞胺類化合物1的不對稱(3+3) 環化反應，以中等到優秀的收率及立體選擇性，首次實現了α-咔啉軸手性骨架的構建(見圖5上部分).并通過密度泛函(DFT)理論計算，闡明了氫鍵等弱相互作用為控制對映體選擇性來源的關鍵因素.

圖5 NHC催化的4-芳基-α-咔啉軸手性衍生物的合成

首先，手性NHC前體Cat.8被堿活化，產生手性NHC，進攻芳基丙炔酸酯7，得到關鍵的炔基酰基唑鎓中間體7A;隨后，在堿的作用下，2-吲哚亞胺1去質子化產生亞胺負離子與7A共軛加成生成丙二烯醇化物中間體7B，該中間體經質子轉移和烯醇互變后形成中間體7C，其氮負離子通過分子內親核進攻羰基碳得到環化產物9的同時NHC離去，完成催化循環;接下來，環化產物9芳構化，對甲苯磺酰基(Ts)從氮轉移到氧，形成更穩定的產物4-芳基-α-咔啉軸手性衍生物10(見圖5下部分).

2.2 異硫脲介導的(3+3) 環化反應

2019年，Liu等[15]采用手性異硫脲催化劑Cat.12活化β-多氟烷基-α,β-不飽和羧酸酯11，形成雙親電試劑與2-吲哚亞胺1完成了不對稱(3+3) 環化反應，以中等到優秀的收率及立體選擇性得到了手性吲哚并二氫吡啶酮衍生物6(見圖6).但在反應的普適性考察中發現，當把α,β-不飽和羧酸酯11中的β-多氟烷基更換為甲基與丙基等給電子基團時，反應收率下降，這表明該反應明顯依賴Michael受體較高的缺電子程度.

圖6 異硫脲介導的α-咔啉酮的不對稱合成

根據實驗結果及已有的異硫脲催化領域中的研究[16]，該課題組提出了可能的催化循環機理(見圖7).α,β-不飽和羧酸酯11被手性異硫脲催化劑Cat.12酰基化，生成α,β-不飽和酰基異硫脲離子對11A；2-吲哚亞胺1在堿的作用下被拔質子轉化產生的烯胺負離子，與α,β-不飽和酰基異硫脲離子對11A加成，得到烯醇異硫脲鎓11B,經過分子內的質子轉移過程產生兩性離子中間體11C;最后，氮負離子親核進攻羰基碳得到內酰胺化的產物6，同時手性異硫脲催化劑Cat.12離去，完成催化循環.而α,β-不飽和酰基異硫脲離子對11A采用s-順式構象可以解釋反應的立體化學結果.

圖7 異硫脲介導的α-咔啉酮的不對稱合成的反應機理

2.3 叔膦介導的(3+3) 環化反應

叔膦作為一種重要的路易斯堿，常常被用于活化聯烯酸酯產生多反應位點的活性中間體，進而參與多種類型的串聯環化過程.2021年，Debnath等[17]使用三苯基膦作為催化劑，活化δ-乙酰氧基聯烯酸酯13與2-吲哚亞胺類化合物1發生(3+3) 環化反應，并能夠通過條件的控制，多樣性地得到含有不同飽和度的α-咔啉衍生物(見圖8).在室溫下，δ-乙酰氧基聯烯酸酯13與2-吲哚亞胺1能夠反應得到二氫-α-咔啉骨架14.當向反應體系中加入碳酸銫并且升高溫度至80 °C時，則能夠通過對甲苯磺酰基的遷移帶來的芳構化的動力得到α-咔啉衍生物10.盡管這一過程的反應收率尚存在一定的提升空間，但這一工作為α-咔啉衍生物的多樣性制備提供了重要的參考.

圖8 三苯基膦介導的α-咔啉的多樣性合成

2.4 叔胺介導的(3+3) 環化反應

在2-吲哚亞胺參與的(3+3) 環化反應中，叔胺主要是作為布朗斯特堿用于完成2-吲哚亞胺的去質子化，進而推動反應的發生.2020年，Chen等[18]在金雞納堿衍生的叔胺方酰胺雙功能催化劑Cat.16的作用下，α,β-不飽和酰亞胺15與2-吲哚亞胺1發生(3+3) 串聯環化反應，以中等到優秀的收率及立體選擇性構建了α-咔啉酮手性骨架結構(見圖9).在該反應中，奎尼丁胺衍生的方酰胺催化劑Cat.16既作為布朗斯特堿用以活化2-吲哚亞胺1，又作為氫鍵供體提升α,β-不飽和酰亞胺15的親核性，通過對底物的雙活化模式在促進反應高效進行的同時達到控制產物立體構型的目的.

圖9 叔胺方酰胺雙功能催化劑介導的α-咔啉酮的不對稱合成

合成化學家對硝基烯烴的MBH(morita-baylis-hillman)仲醇衍生的乙酸酯獨特的1,2-或1,3-雙親電活性較為關注.2021年，Sivanandan等[19]用三乙烯二胺(DABCO)拔掉2-吲哚亞胺3位的質子，隨后轉化形成的烯胺負離子親核進攻硝基烯烴衍生的MBH乙酸酯17，以優秀的收率，區域選擇性地得到了一系列α-咔啉衍生物10(見圖10上部分).在該反應中，2-吲哚亞胺1在堿的作用下產生的烯胺負離子1A進攻硝基烯烴衍生的MBH乙酸酯17，醋酸根經過SN2的歷程離去，生成中間體17A.在堿的作用下，由于硝基的吸電子能力強于酯基，中間體17A對硝基的β位發生分子內Michael加成，形成四氫-α-咔啉衍生物18.隨后，四氫-α-咔啉衍生物18在堿的作用下消除1分子亞硝酸和1分子對甲苯亞磺酸，最終生成α-咔啉衍生物10(見圖10下部分).

圖10 硝基烯烴衍生的MBH乙酸酯與2-吲哚亞胺參與的(3+3) 環化反應

隨后，該課題組在此工作基礎上，將硝基烯烴衍生的MBH乙酸酯17更換為其衍生的MBH溴化物19，并把反應的溶劑更換為極性較小的甲苯，將反應停留在了消除/芳構化的前一步，以優秀的收率及非對映選擇性得到了一系列硝基保留的四氫-α-咔啉衍生物18(見圖11)[20].

圖11 硝基烯烴衍生的MBH溴化物與2-吲哚亞胺參與的(3+3) 環化反應

2022年，He等[21]在手性叔胺催化劑Cat.21的作用下，高效地實現了靛紅衍生的MBH碳酸酯20和2-吲哚亞胺1的不對稱(3+3) 環化反應，以良好到優秀的收率和高立體選擇性產生一系列多官能化的α-咔啉-螺-2-吲哚酮衍生物(見圖12上部分).基于實驗結果和相關報道，該課題組為這種催化的(3+3) 環化過程提出了一個合理的催化循環(見圖12下部分).首先，手性路易斯堿Cat.21加成到靛紅衍生的MBH碳酸酯20上，得到親電銨鹽20A；同時，原位生成的叔丁氧負離子作為布朗斯特堿使得2-吲哚亞胺1去質子化，形成亞胺負離子中間體1A;隨后，亞胺負離子中間體互變成為烯胺負離子并進攻銨鹽20A的γ-位，得到兩性離子中間體化合物20B;接下來，催化劑離去，烯胺互變得到烯丙基化產物20D，再經分子內的氮雜-邁克爾加成過程，生成產物22.

圖12 手性叔胺催化劑介導的α-咔啉-螺-2-吲哚酮衍生物的合成及機理

2.5 路易斯酸介導的(3+3) 環化反應

在上述反應過程中，2-吲哚亞胺需要預先制備，再作為反應底物參與到環化過程中.2020年，Xu等[22]利用鄰氨基苯乙腈23作為2-吲哚亞胺1的前體化合物，在三價鐵鹽的催化下原位形成2-吲哚亞胺1，進而與1,3-二酮24(見圖13上部分)或α,β-不飽和羰基化合物25(見圖13下部分)發生(3+3) 串聯環化反應，以中等至良好的收率制備了三氟甲基-α-咔啉和酯基取代的α-咔啉衍生物10.

圖13 三價鐵催化串聯環化反應合成α-咔啉衍生物

隨后，該課題組提出了該(3+3) 環化過程可能的反應過程(見圖14).首先，鄰氨基苯乙腈23在鐵鹽催化下通過分子內環化生成2-吲哚亞胺1，由于2-吲哚亞胺1的C-3位相較于NH2基團具有更強的親核性，其與24的羰基迅速發生親核加成反應生成中間體24A；隨后，通過分子內縮合與脫水等過程得到目標產物.

圖14 三價鐵催化串聯環化反應合成α-咔啉衍生物的反應機理

次年，基于之前的工作基礎，Lu等[23]繼續使用三氟甲磺酸鐵作為催化劑，活化鄰氨基苯乙腈衍生物23，進而與3-二甲胺基烯胺酮類化合物26發生類似的(3+3) 環化反應，高效地選擇性合成了一系列2-取代的吡啶并[2,3-b]吲哚衍生物10(見圖15上部分).除了與上述過程類似的脫水消除外，在這一工作中，目標產物的生成還伴隨了1分子二甲胺的離去(見圖15下部分).

圖15 三價鐵催化鄰氨基苯乙腈與3-二甲胺基烯胺酮串聯環化反應合成α-咔啉衍生物

3 多組分串聯環化反應合成吲哚并環衍生物

在過去的幾十年間，多組分反應(multi-component reaction，MCR)的研究探索取得了重大的進展，這一領域的研究成果，為從簡單和可變的起始材料構建復雜多樣的結構提供了行之有效的合成方法[24-26].多組分化學反應具有操作簡單、資源利用率高和高原子經濟性等特點，是一類重要的有機化學反應，在新藥設計與合成、組合化學和天然產物合成中具有廣泛的應用，但來自多組分底物間的競爭反應是其顯而易見的挑戰.

圖16 三組分(3+1+3) 串聯環化構建吲哚并氮雜骨架

圖17 硫醚催化的三組分(3+1+3)串聯環化反應

基于多組分反應在構建先導化合物方面所顯示出巨大的優勢，2020年，Leng等[28]設計了一種三組分(3+2+1) 環化反應來高效合成具有二氫-α-咔啉結構的鉤吻吲哚生物堿類似物32(見圖18上部分).這一多組分串聯合成策略，可以簡潔高效地在鉤吻吲哚生物堿類似物的核心結構上引入各種取代基和官能團，很好地滿足了中藥化學對于化合物結構多樣化的研究要求.其可能的反應機理(見圖18下部分)，首先，在堿性條件(DABCO)下，丙二腈31和醛27發生Knoevenagel縮合形成烯基丙二腈33;隨后，2-吲哚亞胺1在堿的作用下被拔質子與烯基丙二腈33發生Michael加成，再經過一系列的分子內的質子轉移、親核加成、互變異構與質子化等過程完成環化，得到目標產物.

圖18 三組分(3+2+1) 串聯環化構建二氫-α-咔啉骨架

4 結 語

本文以2-吲哚亞胺參與的串聯環化反應作為切入點，詳細介紹了其作為含有吲哚環系的合成砌塊參與的不同類型的環化反應.盡管目前2-吲哚亞胺被用作合成砌塊來構建含有吲哚并環骨架結構的反應實例并不少見.但其參與的串聯環化反應中，雙親電試劑的類型還較為局限，基于結構更為多樣的新型吲哚并環合成砌塊的探索，開發與之反應的新型雙親電試劑的研究仍還處于起步階段.此外，基于雙親電試劑手性控制的嘗試仍然不夠充分與深入.因此，嘗試在兩步串聯環化過程中引入手性控制，發展使用結構多樣的雙親電試劑，不僅是2-吲哚亞胺參與的串聯環化方法學研究中的重要發展方向，也能夠為吲哚并環骨架的構建帶來新的機遇，具有十分重要的理論意義和現實價值.