NLR、IL-6與急性非ST段抬高型心肌梗死有無合并2型糖尿病的臨床研究

郝梓辰 葉紅 王仲華 劉暢

（1.南華大學衡陽醫學院附屬郴州醫院心血管內科 衡陽 421001；2.南方醫科大學附屬郴州醫院內分泌科 郴州 423000；3.郴州市第一人民醫院內分泌科 郴州 423099）

冠心?。╟oronary heart disease, CHD）是脂質代謝紊亂及炎性反應共同作用的結果，非ST段抬高型心肌梗 死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）是其中最危險的類型之一，炎癥細胞因子在CHD的發生發展和預后中起著重要作用[1-2]。長期高血脂導致低密度脂蛋白聚集在內皮下，當單核細胞進入內皮下后分化為巨噬細胞，攝取滯留的脂蛋白，轉變為負載膽固醇的泡沫細胞。同時，肥大細胞、T細胞等其他炎癥細胞侵入，共同導致內皮炎性反應。約52%的成人NSTEMI患者同時合并有2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM），因為長期脂質毒性可導致游離脂肪酸升高，進一步損害線粒體功能，最終使胰島β細胞分泌障礙。另一方面，長期高血糖可使炎癥因子活化，加速慢性炎癥的發展。故此類患者行血運重建后發生心血管病事件概率顯著升高[3]。而中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）作為反應炎癥程度的指標之一，相較單項血細胞數值更穩定準確。研究證實，初發T2DM 患者的NLR數值就已較正常人顯著升高[4]。IL-6作為細胞因子的一種，在臨床中廣泛用于反映機體炎癥的嚴重程度和發展時期[5]。IL-6通過參與例如SOCS-3轉錄，JAK/STAT途徑及STAT3磷酸化等分子途徑來促進炎癥反應，影響脂肪細胞與肝臟細胞參與糖代謝，從而加重機體胰島素抵抗[6]。當患者同時合并CHD和T2DM時，全身炎癥標志物和相關死亡風險都會升高，這一觀點也得到證實[7-8]。但目前關于NLR、IL-6在NSTEMI有無合并T2DM患者群體中的相關研究較少，本研究通過著重研究NLR、IL-6值在這兩類患者群體中有無差異，進一步探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 分組

選擇2019年1月1日—2021年5月31日在郴州市第一人民醫院心血管內科確診急性NSTEMI并接受冠狀動脈造影術的患者215例，其中男性148例，女性67例；整體平均年齡65歲。將他們分為A組96人（NSTEMI合并T2DM）和B組119人（NSTEMI未合并T2DM）。

1.2 診斷與排除標準

1）急性NSTEMI診斷標準 根據歐洲心臟病協會急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）診斷標準；結合病史、心電圖改變和血清心肌標志物水平的動態變化診斷。

2）T2DM診斷標準 “三多一少”等典型糖尿病癥狀；隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L；葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L。

3）排除標準 嚴重肝腎功能損害；周圍血管血栓性疾??；血液系統疾患或血細胞計數異常者；急慢性代謝紊亂患者；先天性心臟病或心臟衰竭患者；感染、發熱等患者；惡性腫瘤或其他急、危重癥患者；妊娠、哺乳期婦女。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料采集

所有患者入院后由首診醫師詢問病史，行體格檢查，并完成如下資料采集：性別、年齡、身高、體質量、體質量指數（BMI）、吸煙史、飲酒史、糖化血紅蛋白（HbAlc）、肌酸激酶同功酶（CK-MB）、超敏肌鈣蛋白I（hs-cTnI）、中性粒細胞（NEU）、淋巴細胞（LYM）和血小板（PLT）計數、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）、D-二聚體、尿酸、血肌酐、尿素氮（BUN）、脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）、IL-6等生化指標。

1.3.2 統計學方法

采用 SPSS 21.0 軟件包進行實驗數據統計學處理。根據不同的資料類型選取對應的統計方式。采用Logistic回歸分析及受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線進行NRL及IL-6診斷價值的評估。P＜0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料和檢測指標比較

A、B兩組的年齡、性別、BMI、吸煙史、肌鈣蛋白、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、甘油三酯、尿素氮等10項指標差異均無統計學意義（P＞0.05）；與B組相比，A組舒張壓、收縮壓、糖化血紅蛋白、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、尿素氮、尿酸、肌酐、脂蛋白磷脂酶A2及NT-proBNP指標均高，而飲酒史人數、高密度脂蛋白膽固醇及肌酸激酶同功酶指標較低。其中飲酒史人數、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇、BNP的差異P＜0.01，余指標的差異均P＜0.05（表1）。

表1 一般及實驗室資料比較

2.2 NLR、IL-6比較

A組NLR及IL-6指標均顯著高于B組（P＜0.01，表2）。

表2 NLR與IL-6的比較

2.3 多因素Logistic回歸分析

將所有NSTEMI患者看作整體，以是否合并T2DM為因變量，自變量以P＜0.2為納入標準。結果表明，飲酒史、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、尿酸、肌酐、NLR、IL-6指標為NSTEMI合并T2DM患者的危險因素（表3）。

表3 NSTEMI合并T2DM相關指標的多因素Logistic回歸分析

為了排除其他變量對結果的影響，對NLR及IL-6進行一步矯正，結果表明其確有診斷價值（表4）。

表4 NSTEMI合并T2DM相關指標的多因素Logistic回歸分析矯正

2.4 NLR、IL-6的診斷價值分析

為研究外周血NLR、IL-6水平對NSTEMI合并T2DM患者預后的診斷價值，本研究采用ROC曲線分析并計算曲線下面積，結果提示NLR、IL-6水平對此類患者確有診斷價值。

以曲線下面積0.5作為參考界值，NLR水平曲線下面積為 0.751（95%CI：0.684～0.818），IL-6水平曲線下面積為 0.867（95%CI：0.815～0.919）。且當血清 NLR 水平預測界值為4.074時，診斷價值最高，此時敏感度為74.0%，特異度為76.5%；IL-6水平預測界值為10.850時，診斷價值最高，此時敏感度為83.3%，特異度為88.2%（表5，圖 1）。

表5 NLR、IL-6對NSTEMI合并T2DM患者的診斷價值

圖1 NLR、IL-6聯合診斷糖尿病價值的ROC曲線

3 討論

在T2DM的進展過程中，吸煙、肥胖等危險因素與慢性炎癥相互作用，導致機體胰島素抵抗進一步發展，而胰島素抵抗被認為可能是心血管事件的獨立危險因素之一。此外，T2DM本身強致炎作用直接對動脈血管造成損傷。有研究表明，在T2DM患者中，NLR數值的高低和罹患冠心病的機率呈正相關[9]；另有研究證實NLR高數值的T2DM患者更容易患心血管疾病及頸動脈粥樣硬化，并且T2DM聯合高NLR比值是冠心病的強有力預測因素[10]。這些均與本研究結果相符。Lee等[11]認為在同時合并T2DM和急性心肌梗死的患者中，若NLR增加則可以視為評價其主要不良心臟事件（MACEs）發生概率的一個獨立預測因子，即NLR數值越高，MACEs的發生率就越高。但也有研究表明，在正常人群體中中性粒細胞和淋巴細胞計數與患T2DM風險并無明顯相關性，因此關于NLR是否只在炎癥激活和發展中才有臨床價值還需進一步探討[12]。

本研究的另一項研究指標——IL-6由脂肪細胞及脂肪基質細胞產生，主要通過控制分化、遷移、增殖和細胞凋亡來參與炎癥反應過程。在面對不同的機體炎癥環境時，IL-6會產生不同的急性期變化模式。美國冠狀動脈危險因素的社區研究（ARIC）以及w0SCOPS等研究指出IL-6與促胰島素分泌有一定關系，因此可預測T2DM 的發生[13-14]。Tangvarasittichai等[15]指出 IL-6在T2DM的腹型肥胖及胰島素抵抗的發展進程中起作用，兩者可能存在互相作用的關系。此外，T2DM患者血清中的IL-6高數值可以用于預測胰島素抵抗水平和發生心血管并發癥的概率[16]。

在本研究中，發現舒張壓可以作為NSTEMI合并T2DM患者的危險因素。猜測可能是由于研究人群年紀整體偏大，血管彈性較差，且脆性升高，導致舒張壓整體升高。同時不排除心肌梗死后心率代償增快，從而影響舒張壓的值。兩組研究對象在脂蛋白相關磷脂酶A2中也表現出統計學差異，且在矯正混雜因素后，提示舒張壓、IL-6于NLR均有一定診斷價值。因此在未來，關于舒張壓是否可以單獨作為NSTEMI合并T2DM的預測因素，或是聯合相關指標來預測這一類患者還需進一步研究。

目前國內外關于炎癥指標與冠心病關系的研究尚未著重于NSTEMI是否合并T2DM這兩類人群，本研究通過回歸分析及ROC曲線分析了NLR、IL-6在NSTEMI有無合并T2DM患者中的診斷價值。有研究顯示在冠心病合并糖尿病人群中，若血糖控制良好，其NLR水平較單純冠心病患者并無顯著性變化[17]。但本研究只著重針對NSTEMI有無合并T2DM患者，尚未使用血糖控制是否良好這一臨床特征細化分組，且未追蹤患者長期預后。未來我們仍需要進一步擴大樣本量，分組探討炎癥因子在血糖控制良好的患者群體中是否擁有等效的預測價值，以及NLR、IL-6在患者遠期預后及長期生存率中的水平變化及相關關系。