新生兒敗血癥病原菌及耐藥性10年回顧性分析

俞元強 董青藝 胡勁濤 李雯 王濤 楊勇暉 龔曉云 賀曉日 陳平洋

（中南大學湘雅二醫院兒童醫學中心新生兒專科，湖南長沙 410011）

敗血癥是新生兒致病和致死的重要因素，在新生兒期的病原菌培養陽性率和病死率顯著高于其他人群［1］。在不同國家和地區，甚至同一地區不同的新生兒中心，新生兒敗血癥的發生及病原菌種類的分布因經濟發展狀況、年份、新生兒胎齡或出生體重分布的差異均有一定區別［2］。了解和掌握新生兒敗血癥的病原菌分布特點及其變化規律對總結和指導經驗性抗生素的合理用藥有重要意義。本研究分析了2010～2019年中南大學湘雅二醫院新生兒專科確診的敗血癥的發生情況、病原菌分布及其變化規律和病原菌的抗生素耐藥特點，為更好地認識我國中南地區新生兒敗血癥的特點提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回 顧性分析2010 年1 月1 日至2019 年12 月31 日10 年間中南大學湘雅二醫院新生兒專科收治的確診的新生兒敗血癥的臨床資料。新生兒主要來源為本院產科出生、社區來源或外院轉入。發病時間為出現臨床表現，懷疑敗血癥時收集第1份血培養標本的日期。納入標準：（1）出生后0～28 d新生兒或校正胎齡44 周內；（2）有感染相關臨床表現，單次及以上血標本或其他無菌腔液標本（如腦脊液）培養陽性，且致病菌為細菌或真菌。排除標準：標本污染或敏感抗生素治療＜5 d。該研究已通過我院倫理委員會批準［（2020）倫審（臨研）第（119）號］。

1.2 收集方法

設計病例報告表，收集確診敗血癥新生兒的住院病歷信息，包括性別、胎齡、出生體重、是否為小于胎齡兒、住院時間等基本資料以及標本類型、病原菌種類、病原菌耐藥情況等。

新生兒敗血癥診斷標準參考《新生兒敗血癥診斷與治療專家共識（2019版）》［3］。早發型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）定義為出生后72 h 內發病，發病時間＞72 h 為晚發型敗血癥（late-onset sepsis，LOS）。早產定義為胎齡＜37 周，極低出生體重定義為出生體重＜1 500 g。凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci，CoNS） 感 染納入敗血癥確診病例需同時滿足：（1）有感染相關臨床表現；（2）48 h內雙份培養標本陽性或單份標本陽性伴血液非特異性檢查（白細胞計數、C-反應蛋白和降鈣素原）結果異常；（3）敏感抗生素治療≥5 d［4］。相同病原菌的2次培養標本陽性間隔時間大于21 d時，定義為新發敗血癥［5］。

1.3 統計學分析

應用SPSS 26.0 統計軟件進行數據分析。計數資料以構成比或百分率（%）表示，計量資料以均數±標準差（±s）或中位數（四分位數間距）［P50（P25，P75）］表示。

2 結果

2.1 新生兒敗血癥發生率

2010 年1 月1 日至2019 年12 月31 日，共收治新生兒11 111例，其中確診敗血癥患兒447例，新生兒敗血癥發生率為4.02%。其中EOS 患兒158例，發生率為1.42%；LOS患兒289例，發生率為2.60%。

10 年間敗血癥發生率呈上下波動狀態，無明顯增多或減少趨勢。2015 年敗血癥發生率最低，為2.29%（27/1 178）；2016 年敗血癥發生率最高，為5.57%（61/1 095）。EOS方面，2018年發生率最低，為0.89%（10/1 123）；2016年發生率最高，為2.28%（25/1 095）。而LOS 方面，發生率最低在2015年，為1.27%（15/1 178）；發生率最高在2016年，為3.29%（36/1 095）。

2.2 新生兒敗血癥一般情況

確診的447 例敗血癥患兒中，男266 例（59.5%），女181 例（40.5%）。平均胎齡為（36±4）周，平均出生體重為（2 538±930）g，中位住院時間為20（14，33）d。所有患兒在住院期間均僅發生1 次敗血癥。其中20 例（4.5%）患兒發生多重感染，合并2種病原菌感染者18例，合并3種病原菌感染者2例。

447例確診的敗血癥患兒中，死亡16例，病死率為3.6%。EOS 患兒死亡8 例，病死率為5.1%（8/158），其中CoNS 感染2 例、大腸埃希菌感染3 例、肺炎克雷伯菌感染2 例、溶血性鏈球菌感染1例。LOS患兒死亡8例，病死率為2.8%（8/289），其中CoNS 感染2 例、大腸埃希菌感染1 例、肺炎克雷伯菌感染2例、銅綠假單胞菌感染1例、合并CoNS 及鮑曼不動桿菌感染1 例、熱帶念珠菌感染1例。

2.3 病原菌類型及隨時間分布情況

447 例敗血癥患兒中共檢出469 株菌株，其中CoNS、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、念珠菌屬為最常見菌株。158例EOS患兒中共檢出164株菌株，其中CoNS、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌檢出占比較高；289 例LOS 患兒中共檢出305 株菌株，其中CoNS、肺炎克雷伯菌、念珠菌屬檢出占比較高。見表1。

表1 新生兒敗血癥病原菌分布情況 ［n（%）］

10年間，CoNS、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、念珠菌屬在每年檢出菌株中的占比分布無明顯變化趨勢。CoNS 的占比波動在39.6%～63.0%，肺炎克雷伯菌的占比波動在9.8%～34.0%，大腸埃希菌的占比波動在0～17.1%，念珠菌屬的占比波動在1.9%～18.3%。EOS 和LOS 患兒的病原菌檢出占比的變化趨勢情況見圖1。

表1（續）

圖1 病原菌隨時間變化分布趨勢圖

2.4 病原菌在不同患兒類型的分布

CoNS 在足月兒組中檢出比例最高，達63.9%；而肺炎克雷伯菌在早產兒組（33.9%）、極低出生體重兒組（29.5%）、小于胎齡兒組（42.5%）中檢出比例高。EOS 方面，大腸埃希菌在早產兒組（18.8%）和極低出生體重兒組（21.7%）中檢出比例較高。LOS方面，肺炎克雷伯菌在小于胎齡兒組（57.7%）、早產兒組（40.9%）、極低出生體重兒組（35.4%）中檢出比例高；念珠菌屬在極低出生體重兒組（26.2%）、小于胎齡兒組（23.1%）、早產兒組（14.9%）中也有較高檢出比例。見圖2。

圖2 病原菌在不同患兒類型的分布

2.5 抗生素耐藥情況

469 株病原菌中，革蘭陽性菌255 株，革蘭陰性菌176 株，真菌38 株。革蘭陽性菌主要是CoNS和 無 乳 鏈 球 菌（group B streptococcus，GBS）。CoNS對青霉素類、青霉素類+酶抑制劑和第三代頭孢菌素的耐藥率均較高，對利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧均敏感。GBS對青霉素、頭孢噻肟、利奈唑胺和萬古霉素均敏感。見表2。

表2 敗血癥主要革蘭陽性菌的耐藥分析 ［n/N（%）］

表2（續）

革蘭陰性菌以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為主。肺炎克雷伯菌對青霉素類、青霉素類+酶抑制劑及第三代頭孢菌素的耐藥率均較高，對碳青霉烯類抗生素也存在一定比例的耐藥率。大腸埃希菌對青霉素類和第三代頭孢菌素的耐藥率較高，對青霉素類+酶抑制劑、第三代頭孢+酶抑制劑和碳青霉烯類抗生素的耐藥率較低。見表3。

表3 敗血癥主要革蘭陰性菌的耐藥分析 ［n/N（%）］

3 討論

早在2012 年一項研究統計了包括中國在內的亞洲不同地區新生兒敗血癥的發生情況，結果顯示新生兒敗血癥的發生率為2.61%，EOS發生率為0.49%，而LOS 的發生率為2.12%，EOS 和LOS 的病死率分別為7.0%和16.0%［6］。近年來，以復旦大學附屬兒科醫院牽頭的來自國內19省份25家三級醫院組成的研究組分析了我國＜34周早產兒敗血癥的發病情況［7］，EOS的發生率為1.17%，病死率為19.0%［4］。LOS 的 發生率為4.4%，病死率 為15.4%［8］。

本研究納入了我院2010～2019 年447 例確診的敗血癥新生兒的病原學數據，結果顯示新生兒敗血癥發生率為4.02%，其中EOS 發生率為1.42%，LOS 發生率為2.60%，EOS 和LOS 的發生率均在較高水平，表明在新生兒感染防控方面仍有較大進步空間。

西方發達國家的新生兒感染病原譜以GBS、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和CoNS 為主［9］。我國CoNS、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是新生兒敗血癥常見致病菌，EOS中GBS占比較高，而LOS中以CoNS 為主［10］。本研究新生兒中主要致病菌株為CoNS、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和念珠菌屬，GBS不是主要致病菌，考慮可能與產科較積極的產時抗生素應用有關。

Lu 等［11］總結了我國西南地區1990～2014 年新生兒敗血癥發生率和病原菌分布變化情況，結果顯示EOS 的發生率明顯下降，其中CoNS 敗血癥顯著減少，而LOS發生率和病原譜無明顯變化趨勢。圍生期的感染防控是其EOS發生減少的重要因素。本研究新生兒敗血癥發生率和病原譜近10 年的變化趨勢不明顯，而分布情況并不穩定，上下波動較大，考慮可能與感染防控不到位有關，可通過規范和加強質量改進，針對性地減少優勢病原菌的感染。國內外近年來均開展了基于出生人口的新生兒敗血癥發生率和病原譜分布趨勢統計，可更精確地描述新生兒敗血癥的發生情況，有必要在國內進一步推廣［5，12］。

Gao等［5］描述了華南地區新生兒敗血癥在不同患兒類型中的分布情況，GBS 在足月兒中占比較高，而肺炎克雷伯菌在早產兒中占比較高。程琳等［13］證實在早產兒中，無論在EOS 還是LOS 中，肺炎克雷伯菌均為主要致病菌，本研究結果與之類似。因而，在不同患兒類型中經驗性抗生素用藥方案可能更需要有針對性。

新生兒中的抗生素耐藥問題在國內外均日趨嚴峻［14-15］。Zhang等［16］對2000～2016年中國新生兒血流感染病原菌耐藥譜相關文獻進行了Meta分析，革蘭陽性菌對青霉素類抗生素耐藥率較高，革蘭陰性菌對第三代頭孢菌素的耐藥率較高。相較而言，我院新生兒敗血癥病原菌的耐藥情況亦不甚樂觀。王銘杰等［17］詳細調查了單一省份各醫院新生兒科抗生素使用情況，顯示第三代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素使用比例較高。近年來，青霉素類、頭孢類和碳青霉烯類等多種類型抗生素耐藥率均有所增加［11，18］。新生兒科內抗生素的規范和合理應用是目前迫切需要解決的問題。

綜上所述，新生兒敗血癥是新生兒科的重要議題，我院新生兒科的主要致病菌包括CoNS、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、念珠菌屬。青霉素類和頭孢類抗生素耐藥問題較為嚴重。有必要進一步開展基于出生人口敗血癥發生情況統計，加強新生兒科內病原譜和抗生素耐藥性的實時監測，以指導和規范抗生素的合理應用，減少新生兒敗血癥的發生。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。