中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白與冠狀動脈臨界病變患者FFR的相關性*

曹健 郭昭軍 周升 莫銀燕

(海南醫學院第二附屬醫院 1.功能診斷科；2.心血管內科,海南 海口 570311)

冠狀動脈臨界病變是指冠脈造影顯示冠狀動脈狹窄率介于50%～70%的病變，在冠狀動脈造影中較為常見，是否需要介入治療仍存在廣泛爭議[1-2]。基于準確評價冠狀動脈臨界病變的血流儲備功能的臨床決策可顯著降低這類患者主要不良心臟事件的發生率[3]。心肌血流儲備分數(Fractional flow reserve，FFR)是評估特定病變血流儲備的標準工具，但因檢測費用昂貴、需要使用腺苷及其相關的副作用而在臨床應用中受限[4-5]。中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是脂質鈣蛋白家族的一種蛋白，在缺血和炎癥等誘導下迅速釋放，為早期診斷急性腎損傷的理想生物標志物[6]。最近研究[7-8]表明，NGAL在冠心病的發生、發展的病理生理過程中發揮著重要作用，但NGAL與冠狀動脈臨界病變患者FFR的關系相關研究尚少。因此，本研究旨在探討冠狀動脈臨界病變患者血清NGAL水平與FFR的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月～2021年1月于海南醫學院第二附屬醫院住院診斷為冠心病并接受冠狀動脈造影檢查明確為冠狀動脈臨界病變 (冠狀動脈狹窄程度為 50%～70%)，并行FFR檢查的患者244例作為研究對象，其中男194例，女50例；年齡39～85歲，平均(63.31±10.45)歲。納入標準：①年齡≥18周歲。②診斷符合冠狀動脈臨界病變[9]。③行FFR檢查。④臨床資料完整。排除標準：①既往已行冠脈血運重建的患者。②合并先天性心臟病、器質性心臟瓣膜病、肥厚性心肌病、擴張性心肌病及心肌淀粉樣病變的患者。③合并甲減、甲亢等可能影響心臟結構及功能的疾病的患者。④合并急慢性感染性疾病的患者。⑤伴有慢性器官衰竭或惡性腫瘤終末期的患者。⑥臨床數據缺失的患者。參與研究的患者均告知研究目的與用途，并簽署知情同意書；研究符合醫學倫理學標準，并經本院倫理委員會批準(編號：LW2021103)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集入選患者入院時的性別、年齡、體質量指數(BMI)、煙酒史、既往基礎疾病史等基線資料。

1.2.2 實驗室指標 冠狀動脈造影檢查前空腹8～10 h抽取靜脈血5 mL，其中3 mL以3000 r/min離心5 min(離心半徑8 cm)，分離血清后保存于-70℃醫學冰箱待測；采用羅氏日立7600全自動生化分析儀測定血清超敏C-反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)及血肌酐(Scr)；采用酶聯免疫吸附試驗(EUSA)方法檢測血清NGAL水平；其余2 mL靜脈采用邁瑞全自動血液分析儀(BC-5000)測定白細胞計數(WBC)和血小板計數(PLT)；上述指標測定均于海南醫學院第二附屬醫院檢驗科完成。

1.2.3 超聲心動圖檢查 心臟超聲心動圖檢查由超聲診斷科有經驗的高年資醫師專人操作。采用美國GE公司的LOGIQ7彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1成人探頭，頻率3～5 MHZ，患者采取左側臥位，測量左房內徑(Left atrial diameter，LAD)、左室厚壁厚度(Left Ventricular Posterior Wall Thickness，LVPWT)、室間隔舒張末期厚度(Interventricular septal thickness，IVST)、左心室舒張末期直徑(Left ventricular end-diastolic dimension，LVDD)、左室射血分數(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，測量四個不同心動周期取平均值；使用組織多普勒計算二尖瓣內、外環速度的平均值，并計算舒張早期二尖瓣血流峰速度(Early diastolic mitral inflow velocity，E)和舒張早期二尖瓣環峰速度(Early diastolic mitral annular inflow veloeity，E′)的比值(E/E′)。采用Devereux公式計算左心室質量指數(Left ventricular mass index，LVMI)， LVMI(g/m2)={0.8×1.04×[(IVST+LVPWT+LVDD)3-LVDD3]+0.6) }/體表面積(body surface area，BSA)；采用DuBois公式計算BSA：BSA(m2) =0.20247×身高(m)0.725×體質量(kg)0.425[10]。

1.2.4 冠狀動脈造影檢查 由心內科有豐富心導管介入經驗的高年資醫師專人操作，采用美國GE公司血管造影機(GE2000)，根據術者經驗選擇造影入徑，送入導管后分別進行左右冠狀動脈造影，由兩名介入醫師對冠狀動脈病變支數、狹窄部位及狹窄程度進行評估。

1.2.5 FFR測量與分組 采用FFR測量系統(美國圣猶達醫療用品有限公司提供)檢測FFR，在靜脈輸注腺苷誘發冠脈最大充血后通過壓力導絲在分析儀上讀取FFR，FFR定義為病變冠脈中最大充血狀態下的狹窄遠端冠脈內平均壓與冠脈口部主動脈平均壓之比，以FFR=0.8為界判定冠脈是否有功能性缺血[11]。根據 FFR值將244例患者分為兩組：FFR<0.8組83例，FFR≥0.8組161例。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 兩組患者在性別構成、年齡、BMI、LVEF、LVMI、E/E'及吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病比例方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者實驗室數據比較 FFR<0.8組患者的WBC、Scr 、NGAL水平明顯高于FFR≥0.8組(P<0.05),見表2。

2.3FFR值與部分臨床基線資料的相關性分析 Spearson簡單相關分析顯示，WBC、Scr、hsCRP、NGAL與冠狀動脈臨界病變患者FFR值呈負相關 (P<0.05)，而年齡、BMI、PLT、FBG、TC、HDL-C、LDL-C與冠狀動脈臨界病變患者FFR值無相關性(P>0.05)(見表3)。偏相關分析顯示，排除這些危險因素的影響后，血清NGAL水平與冠狀動脈臨界病變患者FFR值之間仍呈負相關(r=-0.505，P<0.01)。所有患者所做的散點圖顯示血清NGAL水平與冠狀動脈臨界病變患者FFR值呈直線負相關。見圖1。

表3 FFR 值與部分臨床基線資料的相關性

圖1 血清NGAL與冠狀動脈臨界病變患者FFR值散點分布圖及線性走勢圖(R2線性=0.403)

2.4 冠狀動脈臨界病變患者心肌缺血相關因素的多因素Logistic回歸分析 以是否存在心肌缺血為因變量(賦值：否=0，是=1)，以單因素分析有意義的指標(P<0.1)(見表2)，包括WBC、Scr、hsCRP和NGAL為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，經校正其他危險因素后，NGAL是冠狀動脈臨界病變患者心肌缺血的獨立危險因素(OR=1.029，95%CI：1.017～1.041，P<0.001)，見表4。

表4 冠狀動脈臨界病變患者心肌缺血相關因素的多因素Logistic回歸分析

2.5 血清NGAL預測冠狀動脈臨界病變患者心肌缺血的ROC曲線分析 ROC曲線下面積為0.833，面積的標準誤為0.026，以FFR=0.8為判斷冠狀動脈臨界病變心肌有無缺血的臨界值，最適宜的截斷點為52.51μg/L，靈敏度為79.50%，特異度為73.49%，提示血清NGAL用于判斷冠狀動脈臨界病變FFR值有顯著意義(P<0.001)，NGAL水平越高，其冠狀動脈臨界病變的FFR檢查陽性可能性越高，面積的95%CI為 0.413～0.610。見圖2。

圖2 血清NGAL水平預測FFR值的ROC曲線圖

3 討論

冠心病在我國具有高發病率、高病死率的特點，且呈逐年增高趨勢[12-13]。其中，冠狀動脈臨界病變是冠心病發生、發展的重要階段，被公認為導致功能性心肌缺血的獨立危險因素，并明顯增加心血管不良事件發生風險[14-15]。本研究以FFR<0.8作為判定功能性心肌缺血的界限，結果發現244例患者中83例(34.02%)患者達到功能性心肌缺血標準，與蔡海軍等[16]研究結果類似。由此可見，在冠脈臨界病變患者中，存在功能性心肌缺血的現象并不少見，應引起臨床醫生重視，早期評估冠脈臨界病變患者是否合并功能性心肌缺血對于指導這類患者的治療具有重要的臨床意義。目前，彩超、冠脈CT血管造影、冠脈介入造影等手段均已廣泛應用診斷和篩查冠狀動脈臨界病變，但反映血流動力學的意義有限，對于判定和診斷冠脈臨界病變是否存在功能性心肌缺血的方面具有局限性[17-20]。FFR是指狹窄冠狀動脈供血區域獲得的最大血流與同一區域理論上獲得的最大血流的比值[21]。研究[22]表明，FFR檢測能夠有效評估冠狀動脈病變嚴重程度和心肌缺血情況，可以判定冠狀動脈病變是否已導致功能性心肌缺血，并在指導制定冠心病患者是否需要接受冠脈血運重建的臨床決策方面具有重要價值。但由于FFR檢查屬于有創操作，需要額外應用腺苷等輔助藥物，且檢查費用較高，一定程度上限制了它在臨床上的廣泛應用[4-5]。

雖然現階段對于冠脈臨界病變的病因尚不完全明確，但鑒于其發生、發展可能與冠脈炎癥反應、血管內皮功能、粥樣硬化斑塊穩定性等病理生理過程有關，與此相關的血清生物學標志物是否可協助判斷冠脈臨界病變的心肌缺血情況已引起臨床醫生的廣泛高度重視，也成為目前研究的熱點[15-16]。蔡海軍等[16]研究發現，冠脈臨界病變患者血清尿酸、1-磷酸鞘氨醇水平越高，冠脈狹窄程度越嚴重，且在功能性心肌缺血患者中具有更高水平。周蓉等[23]研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞比值與冠脈臨界病變患者斑塊易損性有關,有望成為預測易損斑塊的簡易有效指標。但這些生物學標志物在診斷冠脈臨界病變是否存在功能性心肌缺血方面的價值尚需進一步驗證和探索。

4 結論

血清NGAL水平與冠狀動脈臨界病變患者FFR值獨立相關，也是這類患者發生功能性心肌缺血的獨立危險因素，并具有較高的診斷效能。與FFR相比，檢測NGAL經濟、簡便，可在臨床推廣應用。