自擬地仲骨堅湯聯合碳酸鈣D3+骨化三醇治療OP腎虛血瘀證的臨床療效*

撒婧 羅倫才 談廷螢 周文瑞 彭蓉 吳玉霞

(1.涼山彝族自治州第二人民醫院中藥科，四川 西昌 615000；2.涼山彝族自治州第二人民醫院中醫科，四川 西昌 615000；3.涼山彝族自治州第二人民醫院中醫康復科，四川 西昌 615000；4.涼山彝族自治州第二人民醫院皮膚科，四川 西昌 615000；5.涼山彝族自治州第二人民醫院感染科，四川 西昌 615000；6.海南省人民醫院藥學部，海南 海口 570100)

骨質疏松癥(Osteoporosis,OP)是臨床常見疾病，以中老年及絕經后婦女多見，該病有原發和繼發之分，其主要原因均為患者骨骼中骨量減少，骨微結構破壞，導致骨骼脆性增加[1]。研究發現，隨著人們年齡的增長，人體骨骼中鈣元素會大量流失，進而引起全身性骨骼疼痛、下肢酸軟、疲乏無力、關節畸形、甚至出現脆性骨折等癥狀，嚴重影響患者生活質量[2]。現代醫學主要通過增強骨密度、調節骨代謝等方法治療該病，但長期應用西藥治療不良反應多、經濟負擔重，不利于疾病防治的普及[3]。中醫認為該病屬“骨痿”“骨痹”范疇，為本虛標實之證，本虛為腎虛、標實為血瘀，且與脾虛肝郁皆密切相關，因此臨癥治療當以補肝益腎、活血化瘀為主。基于此，本研究使用自擬地仲骨堅湯聯合碳酸鈣D3+骨化三醇治療腎虛血瘀證OP患者，并觀察其臨床療效，以期為臨床診治提供更多的可行性方法，現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用簡單隨機數字表及隨機數余數分組法將2020年5月～2021年5月涼山彝族自治州第二人民醫院收治的172例腎虛血瘀證OP患者分為聯合組與對照組，每組86例。兩組患者性別、年齡、體重指數(BMI)、骨密度(BMD)等一般臨床資料比較均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。本研究經醫學倫理委員會審批通過。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 診斷標準與納入、排除標準 診斷標準： ①西醫參考《原發性骨質疏松癥診療指南(2017)》[4]中OP的診斷標準：具有腰背部或周身酸痛等臨床表現，且在負荷增加時疼痛加劇；雙能X線吸收檢測法顯示T≤-2.5SD。②中醫參考《中醫藥防治原發性骨質疏松癥專家共識(2015)》[5]中腎虛血瘀證OP診斷標準：主癥：腰背刺痛、腰膝酸軟；次癥：下肢痿弱、步履艱難、耳鳴、舌淡紫、脈細澀。納入標準：①符合上述中醫、西醫診斷標準者。②年齡60～75歲。③近1年內無新發骨折，且近半年內未使用改善骨質疏松癥藥物治療者。④無嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病者。⑤能配合完成本次研究者。⑥對本次研究知情同意并簽字者。排除標準：①甲亢、酒精等其他因素引起的OP者。②具有長期服用影響骨及骨代謝藥物史者。③精神障礙或不能配合完成治療者。④嚴重過敏體質者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 兩組患者均給予科學飲食指導，戒煙酒，并要求在11:00 am～3:00 pm在陽光下曬30 min，且盡量多暴露皮膚，治療期間禁止服用可能對骨代謝產生影響的其他藥品及保健品。對照組患者給予碳酸鈣D3+骨化三醇治療：其中碳酸鈣D3片(生產廠家：惠氏制藥有限公司，規格：600 mg/片，國藥準字H10950029)，600 mg/次，1次/d，餐后口服；骨化三醇軟膠囊(生產廠家：青島正大海爾制藥有限公司，規格：0.25 μg/粒，國藥準字：J20150011)，0.25 μg/次，2次/d，餐后口服，共治療3個月。聯合組患者在對照組基礎上聯合使用自擬地仲骨堅湯治療，具體方藥如下：黃芪20 g，骨碎補、當歸、延胡索、白術各15 g，熟地、淫羊藿、牛膝各12 g，杜仲、補骨脂、續斷、川芎、威靈仙各10 g，甘草9 g，三七6 g，疼痛嚴重者加桃仁、大血藤；乏力明顯者加黨參，并加大黃芪用量；視物模糊者加決明子、菊花；四肢不溫者加肉蓯蓉、仙茅；潮熱盜汗者加知母、黃柏等，上述藥物加清水適量煎煮取汁約300 mL，分早晚兩次飯后溫服，1劑/d，共治療3個月。

1.3.2 指標檢測方法 ①骨代謝標志物：于治療前、治療3個月后采集兩組患者空腹靜脈血，ELISA檢測兩組患者骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型膠原C端肽(CTX-Ⅰ)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)水平。②骨密度：于治療前、治療3個月后檢測兩組患者股骨頸、股骨粗隆、腰椎L1-4、Ward三角BMD水平，每次同一部位測量3次，取平均值為最終結果。

1.4 評定標準

1.4.1 臨床療效 參照《中醫病癥診斷療效標準》[6]進行評估，顯效：臨床癥狀基本消失，完全恢復正常日常工作生活，骨密度增加；有效：臨床癥狀明顯改善，日常工作生活基本恢復，但在勞累后復發，休息后可緩解；無效：臨床癥狀無明顯改善甚至加重，休息后癥狀不緩解，需藥物控制。臨床總有效率=顯效+有效。

1.4.2 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]對患者腰背刺痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難等中醫證候按照癥狀分級量化情況從“輕”到“重”分別評分1～3分。

1.5 觀察指標比較 兩組患者臨床療效，治療前、治療3個月后中醫證候積分(腰背刺痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難)、骨代謝標志物(BGP、BALP、CTX-Ⅰ、TRACP-5b)及不同部位骨密度(股骨頸、股骨粗隆、腰椎L1-4、Ward三角)水平變化情況。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療3個月后，聯合組患者臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(×10-2)]

2.2 兩組患者中醫證候積分比較 治療3個月后，兩組患者腰背刺痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難等中醫證候積分及總分均低于治療前，聯合組低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者中醫證候積分比較分)

2.3 兩組患者骨代謝標志物水平比較 治療3個月后，兩組患者BGP明顯高于治療前，聯合組高于對照組(P<0.05)；兩組患者BALP、CTX-Ⅰ、TRACP-5b水平明顯低于治療前，聯合組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者骨代謝標志物水平比較

2.4 兩組患者不同部位骨密度水平比較 治療3個月后，兩組患者股骨頸、股骨粗隆、腰椎L1-4、Ward三角骨密度水平較治療前均明顯升高(P<0.05)，聯合組高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不同部位骨密度水平比較

3 討論

骨質疏松癥是以單位面積骨量減少，導致骨脆性增加為特性的一種全身性骨病，其發病率隨年齡的增長而呈上升趨勢[8]。對于該病，西醫多使用抑制骨吸收、促進骨形成等藥物治療，但臨床總體療效不盡如人意。

傳統中醫學中無OP病名，但早在《黃帝內經》中即有“骨痿”相關記載，《素問》中也提及：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”“病在骨，骨髓酸痛，寒氣至，病名曰骨痹”。因此后世醫家根據患者臨床癥狀將其歸屬于“骨痿”“骨痹”等范疇，且認為肝、腎、脾虧虛及血瘀是其主要病因病機，導致多數患者出現以腎虛為本、以血瘀為標的臨床癥狀。針對腎虛血瘀證OP患者，依據“腎虛則骨髓則無以養”“痛則不通”“久病則瘀，久病則虛”等理論，臨癥治療過程中應將補益肝腎與活血化瘀想結合，標本同治，以達到改善患者臨床癥狀的目的。但有學者[9]指出中西結合治療是臨床治療OP的主流方式，且大量臨床研究[10-11]亦證實中西結合治療效果。

本研究使用的自擬地仲骨堅湯具有補肝腎、強筋骨、活血化瘀、通絡止痛的功效。方中骨碎補、淫羊藿、杜仲、補骨脂、續斷具有補腎強骨、續傷止痛的功效，加之牛膝活血通經、補肝腎、強筋骨；熟地補血滋陰、益精填髓以治本，另有當歸、川芎、延胡索、威靈仙、三七活血化瘀、通絡止痛而治標，輔以黃芪、白術健脾益氣，依據“氣行則血行”的理論依據，促進血液循環，濡養全身，另外配伍甘草補中益氣、清熱解毒、緩急止痛，調和諸藥。本研究結果顯示，聯合組患者臨床總有效率高于對照組，中醫證候積分均低于對照組。分析原因可能是自擬地仲骨堅湯中當歸、川芎、延胡索、三七具有活血化瘀止痛的功效，能促進精血津液的運行并濡養全身，最終改善患在臨床癥狀；另外腎主骨生髓，方中熟地具有滋陰補血、益精填髓的功效，且骨碎補、淫羊藿、杜仲等均能補腎強骨，可從根本上治療該病。

研究指出，OP患者骨代謝標志物水平也發生了明顯改變，因此檢測骨代謝標志物具有較高的靈敏性[12]。骨吸收和骨形成是人體正常骨代謝過程，正常生理狀態下，二者處于動態平衡狀態，一旦骨形成少于骨吸收時，則骨量就會相應減少[13]。BGP又稱骨鈣蛋白，是骨形成的特異性指標，其水平能直接反映OP患者骨細胞活性和骨形成情況[14]，且對患者藥物治療中血藥濃度的動態變化也有一定的參考價值[15]。BALP可有效反應成骨細胞活性，對OP的早期診斷具有重要的參考價值[16]。CTX-Ⅰ是Ⅰ型膠原分解代謝的產物，能反應骨吸收和骨轉化，且骨轉換加快時其含量明顯增加[17]。TRACP-5b可反映破骨細胞活性，評估骨吸收功能。本研究結果顯示，聯合組患者BGP水平高于對照組，BALP、CTX-Ⅰ、TRACP-5b水平低于對照組。究其原因主要是因為聯合治療能促進骨的形成和抑制骨的吸收，進而改善骨結構的目的。其中骨碎補可有效抑制巨噬細胞向破骨細胞分化[18]。補骨脂中有效成分補骨脂素能通過上調BGP，增強BAPL活性促進小鼠元代成骨細胞的成骨分化[19]。熟地也可通過促進成骨細胞分化來發揮抗骨質疏松作用[20]。研究表明BMD的檢測度OP的確診具有決定性的意義，且臨床多將其與骨代謝標志物聯合檢測進行評估[21-22]，且BALP、TRACP-5b水平與BMD呈負相關[23]。本研究結果顯示，聯合組患者不同部位BMD水平均高于對照組，雖然二者間差異無統計學意義，但亦在一定程度上證實聯合治療對改善OP患者BMD水平的效果。這可能與自擬地仲骨堅湯中有效成分能促進骨形成和抑制骨吸收有關。

4 結論

自擬地仲骨堅湯聯合碳酸鈣D3+骨化三醇能有效改善腎虛血瘀證OP患者臨床癥狀及骨代謝水平，提高骨密度，臨床療效顯著。另外，本研究也存在一定的不足，未對超過3個月的遠期療效及安全性進行評估，同時未排除其他混雜因素的影響，后期研究中應精確研究方案，對患者進行遠期隨訪，提高研究準確性及用藥安全性。