有效預防和治療腦出血具有重要臨床價值

文圖/《中國當代醫藥》記者 詹洪春 主筆 潘 鋒

楊中華教授介紹學術研究進展

中國卒中學會第八屆學術年會暨天壇國際腦血管病會議2022（CSA&TISC 2022），8月5日至7日以“線下+線上”的形式召開。 中國卒中學會榮譽會長趙繼宗院士表示，中國卒中學會把全國同道團結在了一起，共同為我國腦卒中事業發展做出了積極貢獻。首都醫科大學附屬北京天壇醫院院長、中國卒中學會常務副會長王擁軍教授在致辭中說，過去一年來中國腦血管病的臨床研究在國際上頻頻發出聲音， 一代年輕學者正在成長起來。 20年前，中國腦血管病領域很多方面與發達國家相比還有很大差距， 而今日中國腦血管病領域在諸多方面已與發達國家并駕齊驅，讓世界神經科醫師見證了“中國力量”。回望來路，老中青三代學者一路拼搏努力，讓今日之中國腦血管病學科發展躋身世界前列。 腦出血（ICH）預后差、致死致殘率高，是重大腦血管病之一，多位與會專家分享了ICH最新研究進展和新技術新理念。

腦出血病因復雜

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院朱遂強教授介紹了復發性ICH 的病因及防治策略。 復發性ICH 是指首次自發性ICH 后再次、 甚至多次發生的ICH，其發生率為1.8%～24.0%，平均約為3.8%。 復發性ICH 預后差，有較高的致死率，為17.6%～70.0%，且致殘率遠高于原發性ICH， 給個人、家庭乃至社會帶來重大危害。隨著研究的不斷深入，1946—2011年有約304 個研究對＞50 例、觀察時間至少＞30 d 的復發性ICH 患者進行了研究，研究發現復發性ICH可出現在顱內各個部位，以基底節和腦葉部位的再出血最常見，其中腦葉出血可增加3.8 倍的復發性ICH 風險，高血壓病史及血壓控制未達標與腦葉和非腦葉部位更高的復發出血風險有關。 另有較多研究報道了同一患者兩次ICH 之間的時間間隔， 多數認為在ICH后1年內復發出血風險最高，約為2.1%，其后逐漸下降。 因此探索如何有效降低ICH 復發并改善預后具有重要的臨床價值， 明確ICH復發的病因特點及預后等相關情況，從而進行有效的預防及治療十分重要。

朱遂強教授介紹說，不同病因的ICH 有不同的復發率及預后特點， 使用統一的病因分類標準可提高復發性ICH 的發生率、 預后等相關研究的一致性和適用性。SMASH -U 是 Meretoja A 等于2012年提出的關于ICH 病因學分型的一個分類體系，其將ICH 病因分為血管結構性損傷、藥物、腦淀粉樣血管病 （CAA）、 系統性疾病、高血壓、不明原因等六大類，這一分類體系將人口學特征、卒中危險因素、臨床資料等內容結合在一起，系統全面，對于研究ICH 的病因、危險因素、預后等具有重要臨床意義。目前國際上數個使用該分類體系進行腦血管病相關研究的報道表明， 其分類的病因與ICH后短期/長期生存率、 致死率一致相關，這一分類正被逐漸公認是較為適用的ICH 病因分類體系。

朱遂強教授介紹，目前尚無可明確復發性ICH 病因學與再發率、生存率及病死率相關性的權威性研究。 其團隊收集并分析2012年1月至2018年12月住院的2805例ICH 患者的臨床資料，通過SMASH-U 病因分類，高血壓相關ICH 最常見， 有1877 例，占66.9%，其次為CAA335 例，占11.9%，不明原因276例，占9.8%，血管結構性損傷204 例，占7.2%，系統性疾病90 例，占3.2%，藥物23 例，占0.8%。 1998 例患者經過完整隨訪納入生存研究， 不同病因ICH的生存率存在差異，生存曲線分析顯示CAA 相關的ICH 患者生存率最差。在1998 例完整隨訪的患者中，復發性ICH 有124 例，占6.2%，其中CAA 的累積復發率最高，占11.7%，其次為血管結構性損傷，占7.3%，不明原因占7.1%，系統性疾病占5.8%，高血壓占5%、藥物占5%。

朱遂強教授分別介紹說，在SMASH-U 病因分類中， 可導致ICH 的血管結構性損傷包括海綿狀血管瘤、 動靜脈發育畸形等，但目前針對血管結構性損傷與復發性ICH 相關性的研究較為缺乏。有研究提示， 導致ICH 的血管結構性損傷第1年復發率低，為2.1%，15年累積復發率為5.7%。該病因引起的復發性ICH 常為同一部位的反復出血，多伴有癲癇發作，海綿狀血管瘤MRI T2 圖像上病灶中央有網狀或斑點狀混雜信號，病灶周圍有一均勻的環形低信號區，動靜脈畸形MRI 血管團、供血動脈和引流靜脈均具有“流空效應”。 作為可通過干預進行控制的病理損害，血管損傷引起的復發性ICH 的致死率較低。 可導致ICH的藥物包括抗凝藥物和抗血小板聚集藥物，一定的抗凝或抗血小板藥物使用史， 是腦葉相關復發ICH增加的獨立危險因素。

CAA 是常見的復發性ICH 的病因， 遺傳性CAA 復發率高達20.9%， 散發性CAA 相關ICH 復發率為8.9%。 CAA 多發生于老年患者，表現為腦葉出血、急性或亞急性認知功能下降、 癲癇發作、頭痛、精神行為異常，SWI 顯示多個皮層或皮層下出血或微出血。CAA相關復發性ICH 致死率高， 遺傳性CAA 為8.2%，散發性為8.4%，使用抗凝藥物及抗血小板藥物可增加CAA 相關復發性ICH。此外，可導致ICH 的系統性疾病包括血液系統疾病如血小板減少癥、ⅩⅢ因子缺乏等，肝硬化，腫瘤如惡性黑色素瘤等，腎功能衰竭等，患者除ICH 的常見表現外，還伴有系統性疾病表現的神經系統外臨床癥狀及體征。 有關系統疾病與復發性ICH 的相關性研究較為缺乏，有研究提示該病因引起的ICH 復發率為25%， 是僅次于CAA 相關ICH復發的第二病因，該研究同時報道系統性疾病引起的再出血致死率為62.2%。

朱遂強教授強調，血壓控制不佳是復發性ICH 的主要原因，臨床表現以局灶性神經功能缺失癥狀為主。 高血壓相關ICH 的復發率為1.8%～10.3%， 男性約為女性的2 倍。 該病因引起的復發ICH常見部位為基底節， 占45%，丘腦，占33.8%，最常見的形式為基底節-丘腦，占23.5%，其次尾狀核-尾狀核，占20.6%，高血壓與腦葉及非腦葉ICH 復發均相關。 長期規律的血壓控制對預防復發性ICH 非常重要，在血壓控制良好但再發ICH 的情況下應尋找是否存在具有協同效應的其他原因。

朱遂強教授說， 基于復發性ICH 相關的復雜病因，復發性ICH的預防和治療分為可干預因素和不可干預因素。對于高血壓、藥物、血管結構性損傷引起的ICH 可針對病因予以積極干預；系統性疾病相關的ICH 盡可能治療原發病；CAA 相關ICH 的有效干預措施目前尚不明確。 2015 版AHA/ASATCH 指南推薦：所有ICH 患者均應控制血壓， 且ICH 后應立即著手控制患者血壓（Ⅰ級推薦，A級證據）；長期將收縮壓（SBP）控制在＜130/80 mmHg 是合理的（Ⅱa推薦，B 級證據）。 抗血小板和抗凝治療的時機及方案應個體化：非腦葉ICH 患者可考慮抗凝治療；腦葉出血患者使用抗凝藥物可增加再出血風險。 血管結構性損傷應予以手術干預。 系統性疾病可積極治療病因。 至今尚無確切證據的CAA 相關ICH 預防策略，PROGRESS 研究證實， 降低血壓可能預防CAA 相關ICH 的復發；糖皮質激素及免疫調節治療在CAA 相關腦病及血管炎個案治療中證實是有效的。 此外，改變生活方式對預防ICH 復發很可能是有益的，包括避免每天飲酒超過2 標準杯、戒煙、避免使用違禁藥品以及治療阻塞性睡眠呼吸暫停等。

卒中與腦微出血密切關聯

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胡波教授介紹說，腦微出血（CMBs）是腦內微小血管病變時的微量出血，通常導致含鐵血黃素沉積于血管周圍，CMBs 盡管被視為無癥狀性的，但其危害卻不容小覷。 CMBs 可被發現在無腦血管病史或任何神經系統癥狀的“健康人”中，除高齡外CMBs 的常見危險因素還有高血壓、CAA、長期使用抗血栓藥物、CADASIL/ApoE4 基因等，此外，煙霧病、創傷性腦損傷、阻塞性睡眠呼吸暫停、感染性心內膜炎、心房顫動、心臟瓣膜手術、腎臟疾病、腦部放療等也可能導致CMBs 的進展。

胡波教授說，卒中是與CMBs關聯最為緊密的疾病之一， 超過30%的缺血性卒中患者和超過60%的ICH 患者都存在CMBs。CMBs 的存在能顯著提高卒中發生的風險。2015年，鹿特丹研究對4759 例受試者進行了5年的卒中事件隨訪，發現CMBs 使ICH 風險增加5.5 倍，使缺血性卒中風險增加2 倍；一項納入31 個隊列涉及20 368 例患者的薈萃分析則進一步表明，CMBs 與卒中患者住院時間的延長、90 d 內死亡率的升高相關。 同時，卒中事件能導致CMBs 的快速進展，13%的急性缺血性卒中患者或ICH 在一周內出現新發的CMBS，從而形成了一個惡性循環。

胡波教授介紹，CMBs 是否影響急性缺血性卒中血管再通治療效果一直飽受關注。對9 項大型研究涉及2479 例患者的薈萃分析顯示，CMBs 的存在使得溶栓后出血轉化的風險升高1.36 倍，CMBs 數量超過10 個會使出血轉化的風險升高11.1 倍。 然而一項對717 例溶栓患者的研究發現，溶栓前存在CMBs 似乎并未對患者90 d 內的功能恢復產生明顯影響。 最近對513 例血管內治療患者的一項研究也表明，CMBs 的數量、 位置與術后的出血轉化及不良功能結局無關。 因此，在目前的急性缺血性卒中早期管理指南推薦意見中，對于合并少量 （1～10 個）CMBs 患者仍然建議靜脈溶栓，而對于合并高負荷即10 個以上CMBs 的患者則需要保持謹慎，在溶栓或血管內治療前也普遍不推薦消耗寶貴的時間窗進行磁共振檢測。

胡波教授說，如何根據CMBs進行個體化抗血栓治療是目前臨床研究的一個重點。 在一項涉及5277 例卒中患者的薈萃分析中，CMBs 增加了抗凝和抗血小板相關ICH 的風險，同時發現抗血小板藥可能使CMBs 負擔增加了2.8倍，華法林使CMBs 負擔增加了8 倍，直接口服抗凝劑（DOACs）則在此方面優于華法林，與抗血小板藥接近，但還沒有證據證明CMBs 患者使用抗血栓藥物帶來的出血風險會抵消甚至超過治療的獲益。最近的CROMIS-2 研究顯示，CMBs 患者即使接受抗凝或抗血小板治療，缺血性卒中的絕對事件發生率也遠遠高于ICH 事件。

胡波教授認為， 如何根據CMBs 特征進行人群分層治療是亟待解決的難題。在對包含東西方人群、 涉及2083 例卒中患者的薈萃分析中， 隨著隨訪時間的延長（超過1年 時）， 合并超過5 個CMBs 的患者進行抗血小板治療的出血風險，漸漸升高甚至逼近治療獲益，但這是否意味多發CMBs患者不適宜長期抗血小板治療，還有待大型研究的證明。考慮到皮層CMBs 與CAA 的高度相關， 往往不被建議抗凝治療，但卻也尚未得到明確的循證研究支持。 不過，對于CMBs 數量較多的患者如果栓塞風險較高且需要長期抗凝治療，DOACs 可能是首選。

此外，盡管人們早已發現他汀藥物的使用與ICH 的風險相關，但其與CMBs 的直接關聯仍未得到一致證明。2021年，一項納入17個研究涉及16 637 例患者的薈萃分析表明，盡管總膽固醇、總甘油三酯、低密度脂蛋白與全腦CMBs 呈負相關，但還沒有足夠的證據證明他汀類藥物會增加CMBs。 因此，有缺血性卒中或短暫性腦缺血發作病史，或者一級預防的高危人群仍然可以接受他汀治療，而無需考慮CMBs 數量及位置。胡波教授表示，雖然CMBs 的存在、數量、位置與腦血管意外的風險顯著相關，但目前并沒有直接證據能支持CMBs 能用于臨床分析及治療決策，仍期待著更多更深入的大型隨機對照研究以提供CMBs 分層治療決策建議。 此外，如何在健康人群中篩查CMBs 高危群體，如何通過積極治療來延緩CMBs 進展等也有待進行深入研究。

急性腦出血血壓管理7 個要點

首都醫科大學附屬北京天壇醫院楊中華教授在“急性腦出血血壓管理的已知和未知” 的報告中，介紹了INTERACT2 和ATACH-2兩大隨機對照研究，這兩項研究都針對輕-中度自發性ICH 患者進行的早期強化降壓試驗，但卻得到了不一致的結果。 2013年發布的INTERACT2 研究是一項國際多中心RCT 研究，共納入2839 例發病6 h 內、SBP 150～220 mmHg 的ICH患者，隨機分為強化降壓組（治療目標為SBP ＜140 mmHg）和標準降壓組（按照指南推薦要求SBP＜180 mmHg）。 研究結果顯示，強化降壓組和標準降壓組治療90 d時，mRS 評分達到3～6 分的患者比例分別為52%和55.6%，提示積極降壓治療似乎能夠改善患者總體預后。2016年發布的ATACH-2研究同樣是一項多中心RCT 研究，共納入1000例4.5 h 以內發病、至少一次SBP＞180 mmHg 的ICH 患者，隨機分配至強化降壓組（治療目標為SBP 達到110～139 mmHg）或標準降壓組（治療目標為SBP達到140～179 mmHg）。結果顯示，強化降壓組和標準降壓組治療3 個月時mRS 評分達到4～6 分的比例分別為38.7%和37.7%；強化降壓治療導致7 d 內腎臟不良事件有所增加，為9%對4%，提示進一步強化降壓不能夠改善患者預后，反而會增加腎臟不良事件。由此可見，相對于INTERACT2 研究，ATACH-2 研究對ICH 患者的血壓管理更加積極，雖然未收獲相應積極的效果，但有必要對這兩個研究進行進一步事后分析，從而深入了解降壓治療對ICH 患者的價值。

楊中華教授分析總結了急性ICH 血壓管理的7 個要點。 一、對輕-中度ICH 患者進行早期強化降壓治療。 2019年發布的針對INTERACT2 和ATACH-2 兩個研究的匯總分析發現，強化降壓后在24 h 內達到SBP 目標是安全的，與良好結局有關。 研究共納入INTERACT2 和ATACH-2 試驗的3829 例患者個體化數據，患者血腫體積平均為10.8 ml，NIHSS 評 分平均11 分， 發病平均時間為3.6 h；早期收縮壓平均降幅為29 mmHg，隨后SBP 達到147 mmHg，SBP 變異性為14 mmHg。 分析發現，SBP 的持續降低與功能改善相關，SBP 每降低10 mmHg， 患者不良結局大概可降低10%， 降壓獲益明顯。2017年，一項涵蓋了INTERACT2和ATACH-2 研究的針對5 個臨床對照試驗的Meta 分析， 共涵蓋4350 例ICH 患者，其中強化治療組2126 例，保守治療組2188 例。 研究發現，強化降壓治療能夠降低24 h 相對血腫增長，也能夠降低24 h 絕對血腫增長，降幅為1.53 ml。上述研究結果提示， 對輕-中度ICH 患者進行早期強化降壓治療是必要的。

二、輕-中度ICH 患者應平穩降壓。 針對INTERACT2 研究的事后分析發現，在超急性期（發病后24 h）內，患者SBP 標準差與90 d嚴重殘疾和死亡相關；急性期（發病2～7 d）內SBP 高變異度預示著不良預后，說明患者血壓的變異度越大，最終預后越不好。 在針對INTERACT2 和ATACH-2 兩個研究的匯總分析中，研究者分析了患者超急性期血壓變化情況， 發現24 h 內SBP 變異度與神經功能惡化和死亡相關， 因此對輕-中度ICH 患者而言24 h 平穩降壓非常關鍵。

三、如何選擇輕-中度ICH后降壓治療時機。 INTERACT2 研究事后分析顯示，強化降壓1 h 內SBP 下降≥20 mmHg 并維持7 d，患者死亡和殘疾風險最低。 針對ATACH-2 研究的事后分析觀察到相同現象，即超早期（發病2 h 內）強化加壓可以降低血腫擴大、改善患者預后。但也有試驗得到相反結論， 基于救護車的RIGHT-2 試驗事后分析發現，院前應用硝酸甘油（GTN） 貼片降壓會增加急性卒中患者不良結局。RIGHT-2 事后分析共納入ICH 亞組患者145例，在救護車上隨機經皮給予患者硝酸甘油5 mg 治療，研究主要終點為90 d時的mRS 評分。結果顯示，在發病74 min 內使用GTN 會增加血腫擴大， 其原因可能與GTN 會導致擴張血管、凝血功能障礙、顱內壓增高有關。由于目前不同試驗結果不同，因此需要進一步研究驗證超早期降壓的療效。

四、如何界定輕-中度ICH降SBP 最佳目標值。 INTERACT2 研究的事后分析支持在超急性期和急性期將降SBP 目標值下限界定為130 mmHg。 分析發現，SBP 與預后呈 “U” 型關系，24 h 內最佳SBP 值為130 mmHg，2～7 d 為130～140 mmHg， 無論是高于這個值還是低于這個值，患者預后皆不佳。而在ATACH-2 研究中，與SBP 目標為140～179 mmHg 相比，早期強化降壓至110～139 mmHg 未降低患者死亡率或殘疾率，提示SBP 降至130 mmHg 以下未能獲益，亦支持將SBP 目標值下限定為130 mmHg。將INTERACT2 和ATACH-2 兩個研究匯總分析發現， 如果將SBP降至120 mmHg 以下會增加患者神經功能惡化風險，提示輕-中度ICH 患者SBP 降至太低對患者愈后沒有幫助。

第五、ICH 患 者SBP 最大降幅應該確定為多少。 針對INTERACT2 和ATACH-2 兩個研究的匯總分析顯示，如果在發病1 h內降SBP 幅度超過60 mmHg，預示著患者功能恢復差、 血腫擴大、神經功能惡化、死亡、不良事件增加等不良結局，提示發病1 h 內降SBP 幅度不宜超過60 mmHg。有學者進行了SBP 超過220 mmHg 的ICH 患者的最佳降壓幅度研究，ATACH-2 研究事后分析發現，如果將這類患者SBP 降至140 mmHg以下，會增加患者不良結局，同樣無法獲益。2018年的一項三級醫院單中心隊列研究，為SBP＞220 mmHg的ICH 患者最佳降壓幅度提供了參考。該研究發現對于SBP＞220 mmHg的患者，無論是腎功能正常者還是伴有慢性腎病者，SBP 降幅超過90 mmHg 時皆增加患者AKI 風險，因此推測對于SBP＞220 mmHg的ICH 患者最大SBP 降幅不宜超過90 mmHg。

第六、中-重度ICH 降SBP最佳目標值是多少。ATACH-2 研究事后分析發現強化降壓治療不能獲益，甚至有害，包括增加患者死亡和殘疾風險。 該研究共納入中-重度ICH 患者（格拉斯哥昏迷評分＜13，NIHSS 評 分≥10 分，ICH體積≥30 ml 或腦室出血）682 例，研究發現強化降壓治療雖然顯著降低了血腫擴大，但是導致的死亡和殘疾率更高， 分別為52.5%對48.9%。 分析原因可能與嚴重ICH患者高顱壓狀態有關，積極降壓治療很可能會影響其腦灌注壓，這一推測在2019年的CLEAR Ⅲ試驗的事后分析中也得到證實。 2021年的MISTIE 試驗的事后分析亦發現，中-重度ICH 患者腦灌注壓＜70/60 mmHg，會增加患者30 d及1年死亡率。因此，如果中-重度ICH 患者進行強化降壓治療不能獲益，很可能與損害腦灌注壓有關。

第七、ICH 患者強化降壓的藥物選擇。2022年發表的匯集50 項RCT 試驗、11 494 例ICH 患者的大型前瞻性系統性綜述闡明，α/β腎上腺素能受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑對患者結局影響可能較好，包括臨床中比較常用的烏拉地爾和尼卡地平。

楊中華教授最后結合2022年AHA/ASA 指南總結道， 對于需要緊急降壓的自發性ICH 患者，需仔細滴定藥物劑量以確保持續平穩和持久控制血壓，避免SBP 產生較大變異性， 以改善功能結局；對于考慮緊急降壓的自發性ICH 患者，在發病后2 h 內開始治療，并在1 h 內達到目標血壓值，有助于降低血腫擴大風險并改善功能預后； 對于SBP 為150～220 mmHg的輕-中度自發性ICH 患者，緊急將SBP 降至140 mmHg，并維持在130～150 mmHg 范圍內是安全的，對于改善功能結局可能是合理的；對于大面積或嚴重自發性ICH 患者或需要手術減壓的患者，強化降壓的安全性和有效性尚不明確；對于SBP＞150 mmHg 的輕-中度自發性ICH 患者，將SBP 緊急降至＜130 mmHg 可能是有害的。 輕-中度ICH 后急性期血壓管理應降低血壓變異性，實現平穩、持續的血壓控制，以降低血腫擴大風險，改善功能結局。