肝腎功能及血常規(guī)參數(shù)在肺結(jié)核患者藥物治療過(guò)程中的變化及臨床意義

陳 偉 黃小曄 彭 麗 肖 樂(lè) 朱愛(ài)民 梁劍琦 劉 艷

1.湖南省婁底市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖南婁底 417000；2.湖南省婁底市婦幼保健院檢驗(yàn)科，湖南婁底 417000

結(jié)核病是由人類特有的胞內(nèi)病原體—結(jié)核分枝桿菌引起的主要以氣溶膠形式通過(guò)呼吸道在人與人之間傳播的傳染性疾病。臨床上針對(duì)結(jié)核病主要通過(guò)抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療， 肺結(jié)核的藥物治療原則為早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合，方案為強(qiáng)化期2 個(gè)月，鞏固期4 個(gè)月，共6 個(gè)月。 目前臨床上廣泛應(yīng)用的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等一線抗結(jié)核藥物普遍存在肝毒性的副作用， 患者對(duì)抗結(jié)核耐藥的耐受性不一致，部分患者存在間斷或中斷用藥，導(dǎo)致抗結(jié)核治療失敗及耐藥結(jié)核產(chǎn)生。抗結(jié)核治療效果的評(píng)估主要通過(guò)臨床癥狀、痰涂片及影像學(xué)檢查，臨床癥狀的改善主觀因素影響較大，痰涂片陽(yáng)性率低（0%～44%），影像學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核病變的部位、范圍、有無(wú)空洞或空洞大小、洞壁厚薄等，但不同病因可能呈現(xiàn)相似的影像，不能僅憑影像學(xué)檢查輕易確定肺結(jié)核的診斷和療效評(píng)估。因此尋找一種簡(jiǎn)便、快速、價(jià)廉的指標(biāo)來(lái)監(jiān)測(cè)抗結(jié)核藥物治療效果具有積極的臨床意義。本研究擬通過(guò)分析55 例接受抗結(jié)核治療的患者的肝腎功能、血常規(guī)等參數(shù)，探討相關(guān)指標(biāo)對(duì)抗結(jié)核治療監(jiān)測(cè)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年1月在婁底市中心醫(yī)院接受抗結(jié)核藥物治療的55 例活動(dòng)性肺結(jié)核患者為病例組，選取同期55 名健康人群為對(duì)照組。病例組中，男30 例，女25 例；年齡18～70 歲，平均（46.39±7.68）歲；病程3～15 個(gè)月，平均（6.27±3.64）個(gè)月。 對(duì)照組中，男28 例，女27 例；年齡21～65 歲，平均（44.26±6.84）歲。 兩組的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①痰液中發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌； ②影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)核相關(guān)病變；③結(jié)核菌素試驗(yàn)結(jié)果為強(qiáng)陽(yáng)性；④患者有結(jié)核中毒癥狀，即咳嗽、咳痰、午后低熱、盜汗、體重減輕等表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤；②合并其他呼吸系統(tǒng)疾病。 所有患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意；本研究經(jīng)婁底市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

根據(jù)《肺結(jié)核基層診療指南（實(shí)踐版·2018）》推薦的2HRZE/4HR 的治療方案，即異煙肼（Isoniazid，H）、利福平（Rifampicin，R）、吡嗪酰胺（Pyrazinamide，Z）和乙胺丁醇（Ethambutol，E）聯(lián)合使用2 個(gè)月后，異煙肼和利福平鞏固治療4 個(gè)月。病例組患者分別于開(kāi)始規(guī)范抗結(jié)核治療前至治療后14 d，每天上午8 時(shí)采集患者抗凝血標(biāo)本2 ml 和不抗凝血標(biāo)本3 ml。日立7170全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）；腎功能：尿酸（uric acid，UA）。希森美康XE-5000 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neu trophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）。 對(duì)照組的健康體檢人群僅進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較病例組與對(duì)照組的血常規(guī)指標(biāo)， 包括WBC、RDW、NLR、PLR； ②記錄病例組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)生情況，包括肝功能損害（ALT 和/或AST 增高、TBil 增高）、腎功能異常（UA 升高）、血常規(guī)異常（WBC 下降、血小板下降）、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)；③比較病例組患者治療前后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，包括血常規(guī)指標(biāo)、ALT、TBil、UA 水平變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組血常規(guī)的比較

兩組的WBC、PLR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；病例組的RDW、NLR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組血常規(guī)的比較（±s）

2.2 病例組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

病例組55 例患者中， 有37 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為67.27%。 不良反應(yīng)發(fā)生率最高的為肝功能損害， 包括ALT 和/或AST 增高和TBil 升高，其次為胃腸道反應(yīng)、UA 升高、血常規(guī)異常和過(guò)敏反應(yīng)（表2）。

表2 病例組患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 病例組治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)的變化

病例組治療前后，WBC、PLR、TBil 比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；病例組治療后的RDW、NLR 低于治療前，而ALT 和/或AST、UA 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 病例組治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)的變化（±s）

3 討論

目前結(jié)核病的診斷及療效評(píng)估主要有以下幾個(gè)方面，①結(jié)核病細(xì)菌學(xué)檢查：痰涂片檢查抗酸桿菌和分枝桿菌培養(yǎng)+菌種鑒定+藥敏試驗(yàn)。痰涂片檢查抗酸桿菌操作簡(jiǎn)單、檢測(cè)迅速、價(jià)格低廉、特異性高等優(yōu)點(diǎn)，但陽(yáng)性率較低（0%～44%）。 培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)?zāi)苤庇^、有效地反映細(xì)菌形態(tài)、進(jìn)行耐藥性試驗(yàn)及菌型鑒定。 但因耗時(shí)長(zhǎng)、敏感性不高且實(shí)驗(yàn)條件要求高等原因，限制其在臨床上的應(yīng)用。②影像學(xué)：X 線、胸部CT、MRI 等。影像學(xué)檢查快速、直觀，在判斷細(xì)菌學(xué)持續(xù)陰性或陰轉(zhuǎn)的活動(dòng)性肺結(jié)核患者及評(píng)價(jià)化療方案的合理有效性方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。但對(duì)肺結(jié)核活動(dòng)性判斷也存在局限性，對(duì)細(xì)菌學(xué)治愈患者6 個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)仍有3.3%可檢出活動(dòng)性CT 征象，提示肺結(jié)核病理學(xué)轉(zhuǎn)歸往往滯后于細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)歸。③分子生物學(xué)檢查：結(jié)核分枝桿菌RNA 和DNA 檢測(cè)， 即TB-RNA 和TBDNA，結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)/利福平耐藥檢測(cè)系統(tǒng)（Xpert MTB/RIF）。 TB-RNA 只存在活菌中，因此在評(píng)估抗結(jié)核治療療效具有重要意義。TB-DNA 基于實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng) （real-time polymerase chain reaction，RT-PCR）檢測(cè)技術(shù)，靈敏度和特異度均較高，由于死菌DNA 可以持續(xù)較長(zhǎng)一段時(shí)間， 故不能用于抗結(jié)核治療的療效評(píng)估。Xpert MTB/RIF 在涂陰肺結(jié)核診治中具有較高的靈敏度，但不能用于抗結(jié)核治療療效評(píng)估。 分子生物學(xué)方法對(duì)人員、技術(shù)設(shè)備等都有較高的要求并且價(jià)格相對(duì)昂貴，因此簡(jiǎn)單、快速、價(jià)廉的監(jiān)測(cè)指標(biāo)對(duì)抗結(jié)核治療效果評(píng)估具有重要的臨床意義。

目前抗結(jié)核治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥為異煙肼、 利福平、吡嗪酰胺聯(lián)合乙胺丁醇或鏈霉素等。 異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等一線抗結(jié)核藥物普遍存在肝毒性的副作用，發(fā)生率為2.55%～11.9%，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)引發(fā)肝衰竭導(dǎo)致死亡。抗結(jié)核藥物所致肝損傷是導(dǎo)致用藥失敗、繼而誘發(fā)結(jié)核病耐藥的重要原因之一。 在本研究納入的55 例患者中各種不良反應(yīng)發(fā)生率最高的為肝功能損害（其中ALT 和AST 增高發(fā)生率為18.18%，TBil 升高為10.91%），其次為胃腸道反應(yīng)14.55%。UA升高和過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率分別為9.09%和3.64%，血常規(guī)監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)WBC 下降和血小板下降的發(fā)生率分別為7.27%和3.64%。 異煙肼產(chǎn)生肝毒性的主要原因是肼類代謝產(chǎn)物，而利福平通過(guò)肝微粒體酶誘導(dǎo)作用可增加異煙肼的肝毒性， 對(duì)膽紅素代謝產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，易使血清膽紅素含量增高。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯(lián)合用藥的肝毒性更大。 因此及時(shí)了解患者抗結(jié)核治療后的藥物不良反應(yīng)，根據(jù)患者的情況，在保證藥物療效的基礎(chǔ)上，制定最大限度減少肝損傷的個(gè)體化治療方案。尤其是對(duì)異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯(lián)合用藥的患者，需要定期評(píng)估肝功能及不良反應(yīng)。

結(jié)核分枝桿菌感染人體后，中性粒細(xì)胞會(huì)迅速?gòu)耐庵苎w移至結(jié)核感染部位。中性粒細(xì)胞到達(dá)感染部位后很快活化并吞噬結(jié)核分枝桿菌。因此中性粒細(xì)胞在對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染的早期控制有重要作用。而過(guò)度的中性粒細(xì)胞反應(yīng)與炎癥、 肺破壞和病理有關(guān)，感染分枝桿菌的中性粒細(xì)胞的非正常吞噬作用會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞壞死，從而損害宿主細(xì)胞，導(dǎo)致慢性炎癥和組織損傷。 本研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核患者WBC 與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而NLR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示在活動(dòng)性肺結(jié)核患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞反應(yīng)非常活躍，在進(jìn)行抗結(jié)核治療后NLR 下降明顯。RDW 是反映外周血紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性的一個(gè)指標(biāo)， 研究發(fā)現(xiàn)RDW可作為一個(gè)炎癥指標(biāo)，活動(dòng)性肺結(jié)核患者體內(nèi)存在多種細(xì)胞因子失衡，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（interleukin，IL-1）、白細(xì)胞介素-17（interleukin 17，IL-17）等，細(xì)胞因子通過(guò)不同途徑對(duì)紅細(xì)胞的生成和凋亡及細(xì)胞的大小和脆性產(chǎn)生影響，從而直接反映在RDW 的變化上。 在本研究中，活動(dòng)性肺結(jié)核組RDW 高于對(duì)照組，而在抗結(jié)核治療后RDW 值較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示RDW 與活動(dòng)性肺結(jié)核相關(guān)。

綜上所述，對(duì)于抗結(jié)核治療的活動(dòng)性肺結(jié)核患者進(jìn)行肝腎功能和血常規(guī)監(jiān)測(cè)是非常必要的，對(duì)可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時(shí)有效地進(jìn)行處理，對(duì)提高患者進(jìn)行抗結(jié)核治療的依從性和減少耐藥結(jié)核的產(chǎn)生具有積極意義。而血常規(guī)中的RDW 和NLR 兩個(gè)參數(shù)對(duì)監(jiān)測(cè)活動(dòng)性肺結(jié)核的治療效果具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。