急性腦梗死患者血清UCHL1、FIB 與認知功能及預后的關系分析

姜 煒 方 飛 袁 園

1.湖州市第三人民醫院檢驗科，浙江湖州 313000；2.湖州市第三人民醫院心腦血管內科，浙江湖州 313000；3.杭州師范大學附屬醫院檢驗科，浙江杭州 310015

腦梗死發病機制尚未完全闡述清楚，但有學者認為該病是因外界及本身多種因素所致腦部供血障礙，引起腦組織缺血缺氧，誘發神經功能缺損性血管病變，其中急性腦梗死是最嚴重的類型，因具有高致死率、高致殘率、進展快、發病急驟等特點，還需盡早明確診斷，以便為病情變化評估、治療方案擬定提供關鍵依據。近年來，有研究發現生長因子、蛋白、炎性細胞均在急性腦梗死患者中有異常表達，其中纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）是一種糖蛋白，參與生理凝血關鍵環節，在凝血酶作用下可降解為纖維蛋白。有研究顯示，高水平FIB 可增加癡呆、阿爾茨海默病的發生，故推測其與腦血管病變有關；血清泛素羧基端酯酶L1（ubiquitin carboxy–terminal hydrolase L1，UCHL1）廣泛分布于神經系統，是一種重要的去泛素化酶，常參與腦損傷后神經再生修復。有研究報道，UCHL1 能夠調控胚腦組織神經產生過程，與認知功能、神經缺損密切相關。目前雖已有研究顯示UCHL1、FIB 與神經功能有關，但關于其與急性腦梗死關系研究報道較少，尤其是關于與疾病認知功能、預后的關系更少。因此，本文著重分析UCHL1、FIB 在急性腦梗死患者中的表達情況，并深入探討兩種指標與急性腦梗死患者的認知功能、預后的關系，從而加深對急性腦梗死的了解，為日后疾病評估、治療方案擬定提供科學依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選擇2018 年1 月至2021 年1 月期間150例急性腦梗死患者（觀察組）、147 例健康體檢者（對照組）作為研究對象。觀察組男89 例，女61 例；平均年齡（62.35±5.12）歲；平均體重（64.74±10.24）kg；收縮壓（systolic blood pressure，SBP）（138.95±14.75）mmHg（1mmHg=0.133kPa）；空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）（6.13±2.13）mmol/L。對照組男85例，女62 例；平均年齡（62.44±5.83）歲；平均體重（64.56±10.31）kg；SBP（138.78±14.31）mmHg；FPG（6.22±2.45）mmol/L。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性。觀察組根據美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分分為輕度組（=49）、中度組（=55）、重度組（=46）。納入標準：①觀察組符合2017 年新版《中國腦梗死診治指南》中腦梗死診斷標準，且經頭顱MRI 檢查確診為腦梗死急性期；②對照組具備一定的溝通、交流能力；③受檢者臨床資料齊全。排除標準：①既往有影響認知功能障礙相關疾病，如一氧化碳中毒史、阿爾茨海默病、帕金森病；②神經功能缺損或意識障礙無法配合量表評定；③藥物濫用或酒精依賴者；④精神異常者；⑤合并重要臟器功能異常者；⑥惡性腫瘤者。

1.2 分組依據和判定標準

1.2.1 NIHSS 評分由意識水平、視野、凝視、上下肢運動、面癱、感覺、肢體共濟運動、構音障礙、語言等指標組成，最高分42 分。根據NIHSS 評分分為三組：輕度組NIHSS 評分＜7 分，中度組NIHSS評分7～15 分，重度組NIHSS 評分＞15 分。

1.2.2 蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分由七個維度組成，即定向力、延遲回憶、抽象思維、語言、執行能力、命名、注意與計算力，最高分30分，分數越高，提示認知功能越佳，分數≥26 分即為認知正常，對于受教育年限未超過12 年者，可加1 分矯正偏差。

1.2.3 預后不良 患者均隨訪6 個月，腦梗死后6個月內因疾病相關因素發生死亡。

1.3 檢測方法

抽取受檢者肘靜脈血3mL，使用濟南鑫貝西公司提供的BYC310 型高速離心機分離血清樣本，3000轉/min 離心10min，檢測UCHL1 時采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法，檢測血漿FIB 時采用凝血酶凝固法（Clauss 法），試劑盒分別由上海瑞番生物科技有限公司和德國西門子醫學診斷產品有限公司提供。原裝質控品，并做試劑性能比對驗證。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組血清指標和MoCA 評分比較

觀察組UCHL1、FIB 水平高于對照組，MoCA評分低于對照組（＜0.05），見表1。

表1 兩組血清指標和MoCA 評分比較（）

2.2 觀察組患者血清指標和認知功能評分比較

重度組UCHL1、FIB 水平高于輕度組、中度組，MoCA 評分低于輕度組、中度組（＜0.05），見表2。

表2 觀察組患者血清指標和認知功能評分比較（）

2.3 MoCA 評分與各項指標的相關性

經Pearson 法分析，MoCA 評分與UCHL1、FIB呈負相關，見表3。

表3 MoCA 評分與各項指標的相關性

2.4 分層回歸分析

以MoCA 評分作為因變量，UCHL1 作為自變量，通過檢驗（=22.541，＜0.05），回歸系數值為–3.788，=–4.748，＜0.01，UCHL1 可對MoCA 評分產生顯著的負向影響。針對分層2：在模型1 的基礎上加入FIB 后，值變化呈現出顯著性，回歸系數值–0.698，=–5.300，＜0.01，表示FIB 會對MoCA評分產生顯著的負向影響關系，見表4。

表4 MoCA 評分與各項指標分層回歸分析

2.5 單因素分析

經隨訪后，150 例急性腦梗死患者預后不良共20 例（13.33%），預后良好130 例（86.67%）。單因素結果顯示，患者的性別、年齡、BMI、合并癥、血脂、FPG 對預后均無影響（＞0.05），而發病至入院時間、UCHL1、FIB 水平對預后有影響（＜0.05），見表5。

表5 不同預后急性腦梗死患者單因素分析

2.6 血清UCHL1、FIB 水平與預后的關系

以中位數為分界點，結果顯示UCHL1≤0.60μg/L者78 例、＞0.60μg/L 者72 例；FIB≤5.35g/L 者75例、＞5.35g/L 者75 例。Kaplan–Meier 生存分析顯示，150例急性腦梗死患者的總生存時間為（167.94±2.56）d，且UCHL1≤0.60μg/L、FIB≤5.35g/L 者生存時間顯著高于預后不良者（＜0.05），見表6、圖1、圖2。

圖1 UCHL1 水平與預后的生存曲線

圖2 FIB 水平與預后的生存曲線

表6 血清UCHL1、FIB 水平與預后的關系

2.7 Cox 回歸分析

Cox 分析結果顯示，UCHL1 β=0.917，=2.503，＜0.05；FIB β=1.400，=4.056，＜0.05，提示UCHL1、FIB 升高是影響急性腦梗死患者預后的獨立因素，見表7。

表7 預后Cox 回歸分析

3 討論

經流行病學調查，亞洲國家相比于西方國家，腦梗死發病率更高，且我國是腦梗死高發地區，目前患病人數超過1000 萬，每年因急性腦梗死死亡者高達100 多萬，且近年來隨著人們生活方式和環境改變，發病率不斷增多，具有預后差、病死率高的特點，風險性大、發病急驟，還需盡早確診、治療、控制。在對腦梗死深入探討期間，學者發現急性腦梗死突發與供血、供氧量不足有關，初期可因腦部血液突然中斷導致局部缺血缺氧，出現共濟失調、感覺障礙、嘔吐、頭痛、頭暈等，后期可累及神經功能，出現認知障礙。認知功能障礙是急性腦梗死進展期間的關鍵指標，還需重點評估，以便對預后判定提供依據。當下常使用中文版MoCA量表評估患者的認知狀態，通過檢測受試者的注意力、語言功能、執行能力、定向力、抽象思維等項目，能夠了解患者當前認知狀態，但量表評估較客觀，故需配合主觀性指標共同判定。近年來，有學者發現血清相關性細胞因子在評估患者神經功能損傷中具有一定效能，但相關研究報道較少，說法不一，故本文就UCHL1、FIB 指標展開深入研究。

FIB 是一種具有凝血功能的糖蛋白，主要由肝臟合成，參與生理凝血過程，也是其中關鍵環節之一，在凝血酶作用下可降解為纖維蛋白。纖維蛋白能增加血液黏滯性，促進血小板聚集，引起內皮細胞損傷，促進血栓形成。有研究表明，體內過高FIB 可增加腦血管病變發生率。本研究結果顯示，觀察組FIB 水平高于對照組，且重度組FIB 水平更高，說明FIB 水平可因腦梗死病變而變化，神經功能受損越嚴重，FIB 水平越高，與李佩湖等研究報道一致。分析原因：FIB 水平升高可加速腦血管血小板聚集，形成血栓塞，加重腦白質疏松病變，導致腦內低灌注，損傷神經功能。又因腦白質與機體智能活動密切相關，當腦白質功能減弱時，神經功能受損越明顯，認知功能下降越明顯。因此，本文通過建立分層模型和Pearson 法分析，顯示MoCA 評分與FIB 水平有一定相關性，且呈負相關，由此證實FIB水平與認知功能存在一定相關性。目前關于FIB 導致認知功能障礙的具體機制尚未明確，王述菊等通過大鼠實驗發現，當FIB 水平升高時，可影響血管內皮細胞功能和血小板聚集，促進血液凝血功能改變，增加腦白質疏松，造成認知功能下降。

UCHL1 屬于一種神經元胞質去泛素化酶，富集于中樞神經系統，與腦損傷后自我修復及突觸可塑性、穩態有關。由于該物質在神經元中大量存在，故被當做神經元組織學標志物。有研究報道，UCHL1可調控胚腦組織神經產生過程，干預神經母細胞分化、發育，與神經功能缺損密切相關。分析本研究結果，觀察組相比于對照組UCHL1 水平更高，且重度組UCHL1 水平高于輕度組、中度組，說明UCHL1 可在一定程度上評估急性腦梗死病情嚴重程度。結合以往研究可知，UCHL1 屬于蛋白質的一種，也被稱為特異性神經元蛋白產物，主要存在于神經元胞體內。正常情況下，體內UCHL1 可被降解后排出體外，難以檢測到。但當UCHL1 降解過程中受到影響，殘留于腦脊液內，導致NF–κB 信號通路被激活，增強炎性反應，導致神經功能受損。同時本研究經相關性分析，MoCA 評分與UCHL1 水平均有一定相關性，且呈負相關，說明兩者存在一定關聯，體內UCHL1 水平越高，認知功能受損越嚴重。為進一步研究UCHL1、FIB 與急性腦梗死的關系，本研究建立了Cox 預后模型，結果顯示，UCHL1、FIB升高是影響急性腦梗死患者預后的獨立因素，且UCHL1≤0.60μg/L、FIB≤5.35g/L 者生存時間顯著高于預后不良者，進一步說明UCHL1、FIB 是影響急性腦梗死的主要因素之一，水平越高，預后情況越不佳，對此需注重血清UCHL1、FIB 水平監測，為后期病情評估、預測提供依據。

綜上所述，急性腦梗死患者存在明顯UCHL1、FIB 水平升高，且上升幅度與疾病嚴重程度、認知功能有關，可作為影響預后的獨立因素，故有望成為早期預測急性腦梗死認知功能受損的重要指標。但本研究也存在不足，首先樣本量較少，其次作為回顧性分析納入人群有限，故UCHL1、FIB 與急性腦梗死的關系還有待進一步研究。