醫院內血流感染病原菌耐藥性及預后影響因素分析

阮云雙 王妍妍 馮丹丹 蔣昭清 干鐵兒 吳建濃

1.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院，浙江杭州 310053；2.浙江中醫藥大學附屬第一醫院重癥醫學科，浙江杭州 310006；3.浙江中醫藥大學附屬第二醫院重癥醫學科，浙江杭州 310005；4.浙江中醫藥大學附屬第一醫院院感科，浙江杭州 310006

醫院內血流感染（nosocomial bloodstream infection，NBSI）是一種較嚴重的全身性感染，因其發病率高、臨床治療復雜，導致患者病死率和醫療成本居高不下；不同時間、地區、醫院的血流感染常見病原菌種類也不盡相同。由于病原菌的類型、耐藥性的改變及宿主因素（年齡、免疫抑制劑和廣譜抗生素的應用、侵入性治療等）的差異，迫切需要優化現有抗生素的應用。因此，及時準確地評估NBSI 患者的病情，了解其病原學特征是非常重要的。但NBSI患者在不同醫院的發病特征存在一定的差異，故本文對2013 年1 月至2020 年9 月浙江中醫藥大學附屬第一醫院NBSI 患者的病原菌耐藥性及預后影響因素進行回顧性分析，旨在為今后的診斷和治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用回顧性研究方法，選取2013 年1 月至2020年9 月于浙江中醫藥大學附屬第一醫院確診為NBSI的 1393 例患者，利用醫院信息系統（hospital information system，HIS）、實驗室信息管理系統（laboratory information management system，LIS）病歷系統采集患者的臨床信息（年齡、性別、科室、基礎疾病、治療及28d 死亡情況）和微生物學信息（病原菌種類和耐藥性）等資料。根據28d 預后情況將患者分為生存組（1055 例）和死亡組（338 例）。參考衛生部2001 年頒布的《醫院感染診斷標準（試行）》中有關“血流感染”的診斷標準：患者入院48h 后出現體溫＞38℃或＜36℃，伴有寒戰并合并下列情況之一：①有入侵門戶或遷徙病灶；②有全身中毒癥狀而無明顯感染灶；③有皮疹或出血點、肝脾大、血液中性粒細胞增多伴核左移，且無其他原因可以解釋；④收縮壓＜90mmHg，或較原收縮壓下降超過40mmHg。納入標準：①符合“血流感染”的診斷標準；②入院時間＞48h；③血培養分離到病原微生物，常見的皮膚定植菌（如凝固酶陰性葡萄球菌）需要至少2 次血液樣本培養陽性證實。排除標準：①年齡＜18 歲；②血培養結果陽性但未行治療即放棄治療出院者；③臨床資料不完整。

1.2 病原菌鑒定及藥物敏感試驗

每例患者采集2 份血液標本，分別在有氧和厭氧條件下培養。血培養操作流程參照《全國臨床檢驗操作規程（第4 版）》中的微生物檢驗流程。采用微生物分析儀（VITEK–2，法國梅里埃）進行細菌鑒定及藥物敏感試驗。實驗室結果采用美國臨床實驗室標準化協會（CISI）2015 年版標準判斷。

1.3 觀察指標及相關定義

觀察性別、年齡、入住重癥加強護理病房（intensive care unit，ICU）、序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、導管相關性血流感染（catheters related bloodstream infections，CRBSI）、體溫、深靜脈導管留置、深靜脈導管拔除、胃腸外營養（parenteral nutrition，PN）、抗菌藥物應用、病原菌感染等因素對28d 預后情況的影響。

早期合理應用抗菌藥物是指患者出現血流感染（如高熱、寒戰等）癥狀后48h 內經驗性選擇抗菌藥物覆蓋病原菌。CRBSI 的定義：留置血管導管期間及拔除血管導管后48h 內發生的原發性、且與其他部位感染無關的感染，包括血管導管相關局部感染和血流感染；局部感染時出現紅、腫、熱、痛、滲出等炎癥表現，血流感染除局部表現外還會出現發熱（＞38℃）、寒顫或低血壓等全身感染表現；外周靜脈血培養細菌或真菌陽性，或從導管尖端和外周血培養出相同種類、相同藥敏結果的致病菌。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床資料

本研究共納入NBSI 患者1393 例，其中男性896例（64.3%），平均年齡（66.2±18.0）歲，科室分布主要以重癥醫學科、血液科、腫瘤內科為主，各占總人數的35.0%、19.7%、14.4%。1393 例NBSI 患者中，26.2%（365/1393）發生CRBSI，28d 病死率為24.2%（338/1393）。

2.2 病原菌檢出情況

2.2.1 病原菌分布 共818 株（58.7%）為革蘭陰性菌，377 株（27.1%）為革蘭陽性菌，92 株（6.6%）為真菌。兩種或兩種以上病原菌感染占 7.6%（106/1393）。大腸埃希菌（17.0%）是引起NBSI的主要病原菌，其次是肺炎克雷伯菌（15.4%）和腸球菌屬（8.0%）。而與NBSI 患者死亡相關的前三大病原體包括肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和腸球菌屬，病死率分別為25.1%（85/338）、12.1%（41/338）和9.2%（31/338）。見表1。

表1 NBSI 的常見病原菌種類和死亡人數[n（%）]

2.2.2 革蘭陰性菌耐藥性分析 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中產超廣譜β 內酰胺酶（extended–epectrum β–Lactamases，ESBL）菌株構成比分別為 30.4%（72/237）和59.8%（128/214）。其中，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對亞胺培南的耐藥率分別為30.6%（63/206）、49.0%（94/192）、28.4%（19/67）和51.4%（18/35）。革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥情況見表2。

表2 革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥情況

2.2.3 革蘭陽性菌耐藥性分析 98 株凝固酶陰性葡萄球菌中，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌74株（75.5%），未檢測到對萬古霉素耐藥的菌株。67 株金黃色葡萄球菌中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌34 株（50.7%），未發現對萬古霉素及利奈唑烷耐藥菌株。革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥情況見表3。

表3 革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥情況

2.3 預后影響因素分析

單因素分析顯示，入住ICU、SOFA 評分≥5 分、CRBSI、深靜脈導管留置、拔除深靜脈導管、胃腸外營養（parenteral nutrition，PN）、早期合理應用抗菌藥物對NBSI 患者28d 病死率的影響差異有統計學意義（＜0.05），見表4。將單因素分析中差異有統計學意義的指標納入多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，拔除深靜脈導管（=0.505，95%：0.346～0.736，＜0.001）和早期合理應用抗菌藥物（=0.541，95%：0.386～0.759，＜0.001）是NBSI 患者28d 病死率的保護因素，而PN（=1.82，95%：1.345～2.463，＜0.001）和SOFA 評分≥5 分（=3.277，95%：2.408～4.458，＜0.001）與NBSI 患者28d 病死率密切相關，見表5。

表4 NBSI 患者28d 預后的單因素分析[n（%）]

表5 NBSI 患者28d 預后的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

近年來，NBSI 發病率及病死率居高不下，導致患者的住院時間和入住ICU 時間延長，醫療費用上升。究其原因可能與實施手衛生和病房環境感染控制措施如規范保潔工具清洗消毒流程、加強環境清潔措施、采用一床一巾擦拭等一系列措施相關。

本研究中，革蘭陰性菌引起的NBSI 最為普遍，且多重耐藥菌的檢出率較高，如肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥率分別為49.0%、28.4%，高于 CHINET 檢測網報告的21.5%、23.2%。病原菌的多重耐藥性會延遲有效抗生素的應用，且患者的病死率也會增加，這可以解釋為什么本研究中感染肺炎克雷伯菌患者的預后較差。碳青霉烯酶基因和是腸桿菌科細菌對碳青霉烯類耐藥最主要的耐藥機制，其中是肺炎克雷伯菌中最常檢測到的碳青霉烯酶基因，是大腸桿菌中最常見的基因。由于不同碳青霉烯酶抑制劑復合制劑對不同碳青霉烯酶的抑制作用不同，如阿維巴坦可抑制A 類和D類絲氨酸碳青霉烯酶的活性，但不能抑制B 類金屬酶的活性，因此，對碳青霉烯類耐藥菌株應進一步進行病原菌耐藥表型和碳青霉烯酶基因型檢測分析。

早期合理應用抗菌藥物可改善NBSI 患者的預后，雖然新的廣譜抗生素不斷出現，但NBSI 的發病率和病死率并沒有顯著降低。及時可靠的病原學診斷是NBSI 治療的關鍵之一，正確病原學診斷的前提是標本的正確采集和運送，臨床上應不斷完善病原學送檢過程，提高病原菌檢出率及可靠性。通常認為NBSI 與靜脈導管的應用密切相關。本研究中，深靜脈導管的應用率高達76.2%（1061/1393），抗菌藥物治療和拔除深靜脈導管是治療CRBSI 的關鍵組成部分。預防CRBSI 的主要措施包括避免留置不必要的導管、在留置導管時采取無菌措施、優先選擇鎖骨下靜脈留置、使用2%氯己定酒精制劑消毒皮膚、使用氯己定敷料、立即更換濕潤或脫落的導管敷料及盡早拔除導管。臨床上應結合患者情況具體分析，確定拔除導管的時間和建議具體留置多長時間的導管仍需進一步的研究。

本研究中，PN 與NBSI 患者28d 病死率密切相關。臨床上，PN 是挽救危重癥患者生命的關鍵治療措施，但長期應用PN 會導致患者腸道生理黏膜屏障破壞，導致細菌易位，從而引起代謝紊亂、靜脈炎、CRBSI 等并發癥的發生，增加治療難度和醫療成本。SOFA 評分通過評估患者的呼吸、循環、血液、泌尿、消化及神經6 大基本系統來衡量患者疾病嚴重程度。SOFA 評分的平均值和最高值對血流感染患者的病死率有很好的預測作用，評分增加30%，則病死率至少為50%。本研究中，NBSI 死亡組SOFA 評分明顯高于存活組，尤其是在SOFA 評分≥5 分亞組中，死亡人數較存活組明顯增加。

本研究尚存在一些不足。首先本研究為回顧性研究，在數據收集和整理過程中可能產生選擇性偏倚；其次，研究單位為單一中心研究，可能存在一定局限性，故未來擬采用前瞻性、多中心等方式進行深入研究。

綜上所述，本項研究發現，浙江中醫藥大學附屬第一醫院檢出率較高的致病菌為革蘭陰性菌，拔除深靜脈導管和早期合理應用抗菌藥物是NBSI 患者28d 病死率的保護因素，而PN 和SOFA 評分≥5分與NBSI 患者28d 病死率密切相關。