加速器制備醫(yī)用放射性同位素的現(xiàn)狀與展望

劉 寧，高 靖，楊遠(yuǎn)友，李飛澤，廖家莉

(四川大學(xué) 原子核科學(xué)技術(shù)研究所 輻射物理及技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610064)

放射性同位素是指具有不穩(wěn)定原子核，能自發(fā)地放出α、β、γ等射線的同位素，是核技術(shù)應(yīng)用的源頭之一。除作為核武器與核電站主要原料的235U等天然放射性同位素外，還可通過反應(yīng)堆、加速器等制備人工放射性同位素，這些放射性同位素在人口與健康、信息、材料、農(nóng)業(yè)等諸多領(lǐng)域都具有廣泛而不可替代的作用。科學(xué)技術(shù)快速發(fā)展以及人類生活質(zhì)量的不斷提高，對(duì)同位素技術(shù)的發(fā)展提出了更高的要求。開展新型放射性同位素的研制與應(yīng)用，不僅具有重要的科學(xué)意義，也具有極大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益[1-2]。

按用途分類，放射性同位素分為醫(yī)用同位素、工業(yè)用同位素等。常用醫(yī)用同位素包括18F、64Cu、68Ge、67/68Ga、89Sr、99Mo(99mTc)、111In、123/124/125/131I、153Sm、177Lu、201TI、223Ra、225Ac等；常用工業(yè)用同位素有57/60Co、63Ni、90Sr、131Ba、147Pm、238Pu、241Am等。按來源分類，可分為反應(yīng)堆制備、加速器制備等。利用反應(yīng)堆可以批量生產(chǎn)多種核素，例如32P、60Co、99Mo(99mTc)、63Ni、177Lu、153Sm、238Pu等[2]。加速器制備是放射性同位素生產(chǎn)的另一種重要方式，其原理為利用加速器加速高能帶電粒子(p，d，α，重離子)轟擊靶核，通過核反應(yīng)產(chǎn)生新的放射性同位素，再通過必要的放射化學(xué)分離工藝獲得放射性同位素。利用加速器可以生產(chǎn)18F、64Cu、68Ge、89Zr、111In、211At、225Ac等多種核素。與反應(yīng)堆生產(chǎn)同位素相比，加速器生產(chǎn)的同位素具有比活度高、半衰期短等特點(diǎn)，大多衰變發(fā)射β+或單能γ射線，因此，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有極為廣泛的作用[1]。

本文對(duì)國(guó)內(nèi)外加速器制備醫(yī)用放射性同位素技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行了簡(jiǎn)要概述，并展望應(yīng)用前景。

1 加速器制備醫(yī)用放射性同位素的需求

核醫(yī)學(xué)利用微量放射性藥物進(jìn)行診斷與治療，具有簡(jiǎn)便安全的特點(diǎn)，是提高人民生命健康水平不可或缺的手段，以99mTc、18F、131I等核素為代表的放射性藥物已廣泛應(yīng)用于臨床診斷和治療。近年來，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成像和治療的診療一體化藥物68Ga/177Lu-DOTATATE，223Ra、225Ac等α核素也成功地應(yīng)用于臨床，隨著國(guó)際化醫(yī)藥巨頭與國(guó)內(nèi)民營(yíng)資本的強(qiáng)勢(shì)介入，掀起了全球放射性藥物研發(fā)的新高潮。2018年，全球核醫(yī)藥市場(chǎng)達(dá)到50億美元，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到260億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)14%。截止2021年12月，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)上市的臨床藥物已達(dá)60種(表1)，預(yù)計(jì)2025年前，還會(huì)有5種以上年銷售額突破10億美元的重磅核藥產(chǎn)品上市，未來放射性醫(yī)用核素市場(chǎng)份額會(huì)持續(xù)增長(zhǎng)，應(yīng)用前景廣闊[3]。

表1 FDA批準(zhǔn)放射性藥物名錄

醫(yī)用放射性同位素是放射性藥物和核醫(yī)學(xué)發(fā)展的源頭和基礎(chǔ)。2009—2010年期間，國(guó)際上一些供應(yīng)醫(yī)用同位素的反應(yīng)堆先后因各種原因停止運(yùn)行，曾導(dǎo)致全球的醫(yī)用同位素供應(yīng)(如占核醫(yī)學(xué)臨床SPECT顯像80%的99mTc)進(jìn)入危機(jī)狀態(tài)。預(yù)計(jì)在未來相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)全球仍然面臨醫(yī)用同位素供應(yīng)短缺問題[4-5]。因此，為確保醫(yī)用99mTc的供應(yīng)安全，加速器制備核素提供了新的選擇[6-8]。例如，2017年，國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)在《Cyclotron Based Production of Technetium-99m》報(bào)告中指出，通過加速器質(zhì)子輻照富集100Mo，產(chǎn)生100Mo(p,2n)99mTc，再利用離子交換樹脂純化分離，可制得放射性核純度大于99%的99mTc產(chǎn)品。在質(zhì)子能量為24 MeV，束流為450 μA的條件下，輻照6 h，大多數(shù)商業(yè)加速器單次都可生產(chǎn)32 Ci的99mTc，由于99mTc半衰期為6 h，無法遠(yuǎn)距離運(yùn)輸，該方法有一定局限性。然而，加速器制備99mTc具有不需要反應(yīng)堆、無高濃縮鈾、放射性廢物少、不存在核擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢(shì)，該方法可以成為有潛力的補(bǔ)充方法。此外，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography/computer tomography, PET/CT)檢查在疾病的診療中扮演越來越重要的角色[9-11]，而最常用的顯像劑18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-Fluorodeoxyglucose,18F-FDG)由于其廣譜性被稱為 “世紀(jì)分子”，其正電子核素18F由回旋加速器加速質(zhì)子輻照18O水獲得[12-13]。由此可以看出，加速器在醫(yī)用放射性核素的制備過程中將發(fā)揮越來越重要的作用。然而，目前除18F等少數(shù)核素外，大多數(shù)加速器制備的放射性同位素還不能批量、穩(wěn)定供應(yīng)，特別是在國(guó)內(nèi)，這個(gè)問題尤為突出。鑒于此，大力進(jìn)行加速器制備同位素的研究與推廣十分迫切。

2 加速器制備醫(yī)用放射性同位素概況

2.1 國(guó)外加速器制備同位素概況

回旋加速器由于其加速的粒子種類多、能量范圍廣、平均束流強(qiáng)度高等技術(shù)特征，是醫(yī)用放射性同位素制備的主要設(shè)備之一[14]。全球約有小型醫(yī)用回旋加速器3 000余臺(tái)，主要與正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描儀(positron emission computed tomography, PET)配套專門生產(chǎn)18F(T1/2=109.77 h)、11C(T1/2=20.39 h)等短壽命正電子同位素，以開展腫瘤等疾病的臨床診斷。少量高能加速器主要集中在一些科研院所，例如美國(guó)布魯克海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(BNL)、美國(guó)洛斯阿拉莫斯國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(LANL)、加拿大粒子加速器中心(TRIUMF)和加拿大核實(shí)驗(yàn)室(CNL)等。

基于加速器設(shè)備和科研方面的優(yōu)勢(shì)，美國(guó)、日本、加拿大和俄羅斯等國(guó)家從事同位素和放射性藥物研究的大學(xué)和科研機(jī)構(gòu)開展了大量放射性同位素生產(chǎn)和研究方面的工作。除18F、11C、68Ga等PET同位素外，他們?cè)?25Ac、211At等治療核素的研究方面也處于世界前列。這些加速器制備的核素大多半衰期較短，衰變發(fā)射β+或單能γ射線(表2)。目前，基于加速器生產(chǎn)的放射性同位素及其制品已有上百種，包括放射源、放射性藥物和標(biāo)記化合物等。

表2 國(guó)際上加速器制備的部分醫(yī)用同位素

2.2 國(guó)內(nèi)加速器制備同位素概況

除與醫(yī)院PET配套的小型加速器外(約110臺(tái))[2]，我國(guó)擁有中高能加速器4臺(tái)，其中一臺(tái)為中國(guó)原子能科學(xué)研究院的100 MeV質(zhì)子回旋加速器，從事少量的核素制備工作。另有3臺(tái)回旋加速器專用于放射性同位素的制備(表3)分別為：中國(guó)原子能科學(xué)研究院的CIAE-CYCLONE30加速器(比利時(shí)IBA公司)；上海安盛科興藥業(yè)公司的CYCLONE30加速器(比利時(shí)IBA公司)；四川大學(xué)原子核科學(xué)技術(shù)研究所的CS-30回旋加速器(美國(guó)TCC公司)。

表3 可用于同位素研制與生產(chǎn)的國(guó)內(nèi)加速器

基于小型醫(yī)用加速器，我國(guó)在18F-FDG等PET藥物的開發(fā)與臨床應(yīng)用中發(fā)展迅速。在其他醫(yī)用同位素制備方面也取得了一些進(jìn)展，例如，中國(guó)原子能科學(xué)研究院、原子高科股份有限公司等單位利用Cyclone 30回旋加速器，先后開展了18F、201Tl、67Ga、111In、123I等放射性同位素的研制，建立了相應(yīng)的工藝路線。利用CS-30回旋加速器，四川大學(xué)也已先后研發(fā)出高核純211At、111In、89Zr、123I、62Zn等醫(yī)用放射性同位素，其中高核純211At、111In、89Zr已提供中國(guó)工程物理研究院、北京大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)、西南醫(yī)科大學(xué)、四川大學(xué)華西醫(yī)院、成都紐瑞特醫(yī)療科技股份有限公司等單位開展標(biāo)記藥物的研究和開發(fā)[15]。

2.3 部分重要醫(yī)用放射性同位素概況

2.3.118F制備及其標(biāo)記藥物18F是一種重要的正電子核素，其半衰期為110 min，發(fā)射的正電子與周圍負(fù)電子作用發(fā)生湮沒輻射，產(chǎn)生二個(gè)方向相反、能量均為511 keV的光子。18F可通過取代有機(jī)化合物分子中的羥基、硝基或氫原子，實(shí)現(xiàn)藥物的18F標(biāo)記。18F-FDG是臨床上使用最廣泛的正電子藥物，用于腫瘤的診斷，可準(zhǔn)確反映人體內(nèi)葡萄糖代謝水平，臨床上廣泛用于炎癥與腫瘤顯像[16]。

防治措施：在種子播種前，可以用70%惡霉靈可濕性粉劑加水混合，調(diào)制比例3∶50，與10千克的種子混合均勻使用，也可以在混合過程當(dāng)中加入云大120水劑加水調(diào)制均勻，調(diào)制比例1∶500，這樣可以在種子階段有效預(yù)防苗枯病的發(fā)生。若苗枯病已經(jīng)發(fā)生，在最開始發(fā)病階段，可以使用將70%惡霉靈按照1∶4000比例配比配合50%甲基硫菌靈可濕性粉劑按照1∶500針對(duì)病株的根本進(jìn)行噴灌，以七天為一操作單位噴藥一次，同時(shí)還可以用云大120水劑按照1∶1500的比例進(jìn)行調(diào)制藥劑對(duì)病株葉面進(jìn)行噴淋，促進(jìn)病株的根部發(fā)苗。

加速器制備正電子核素18F，使用的是液體靶系統(tǒng)，質(zhì)子束流從回旋加速器真空腔引出后經(jīng)過真空膜、氦氣和靶膜后轟擊到高純18O水, 靶材料前后分別通過氦氣和循環(huán)水進(jìn)行冷卻，轟擊產(chǎn)生的核反應(yīng)為18O(p,n)18F, 轟擊結(jié)束后產(chǎn)品傳輸至活度計(jì)中，該方法是目前制備18F最廣泛的方法[12]。

1994年，中國(guó)原子能科學(xué)研究院開始進(jìn)行18F及其標(biāo)記藥物的研究。18F-FDG在我國(guó)PET顯像上迅速發(fā)展，已解決18F制備過程中H218O回收再利用的關(guān)鍵技術(shù)和共性技術(shù)問題, 基本實(shí)現(xiàn)了18F和18F-FDG的穩(wěn)定生產(chǎn)和批量供應(yīng)[17-18]。

鑒于18F優(yōu)秀的核特性，其標(biāo)記藥物的研究一直廣受關(guān)注[18-20]，截止2021年12月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)上市的藥物有10種(表1)，近5年內(nèi)批準(zhǔn)4種：18F-Fluorodopa injection(FEINSTEIN公司，2019-10)、18F-Fluoroestradiol(Zionexa公司，2020-05)、18F-Flortaucipir(Avid Radiopharms Inc公司，2020-05)、18F-Piflufolastat(Progenics Pharmaceuticals Inc公司，2021-05)。其中，18F-Fluorodopa injection顯示紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)末梢，用于疑似帕金森病的成人患者。18F-Fluoroestradiol用于檢測(cè)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的雌激素受體(ER)陽性病變。18F-Flortaucipir評(píng)估腦部聚集性tau神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)的密度和分布，用于正在接受阿爾茨海默病(AD)評(píng)估的具有認(rèn)知障礙的成年患者[21]。國(guó)內(nèi)，霍力等針對(duì)18F-Flortaucipir自動(dòng)化合成路線也進(jìn)行相關(guān)探索，并初步驗(yàn)證了臨床效果[22]。Pylarify(18F-Piflufolastat)能識(shí)別前列腺特異性膜抗原(PSMA)陽性病變，用于疑似前列腺癌成人患者[23]。基于前列腺特異性膜抗原(PSMA)靶標(biāo)的放射性顯像藥物是近年來研究的熱點(diǎn)[24]。除FDA現(xiàn)已批準(zhǔn)的藥物外，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于新藥也是不斷探索，例如Zlatopolskiy等[25]研制的[18F]JK-PSMA-7，具有更好的顯像分辨率，前列腺癌患者接受診斷，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院楊志等[26]研發(fā)的18F-AlF-PSMA-BCH，在臨床實(shí)驗(yàn)中，針對(duì)前列腺癌細(xì)胞也具有較好顯像效果。

2.3.264Cu制備及其標(biāo)記藥物64Cu半衰期為 12.7 h，既進(jìn)行β+衰變，也進(jìn)行β-衰變與電子俘獲，可以利用其β+射線進(jìn)行 PET顯像，也可以利用其β-射線進(jìn)行腫瘤放射治療。由于合適的半衰期與良好的配位化學(xué)性質(zhì)，適于標(biāo)記多肽與單克隆抗體藥物，有關(guān)64Cu藥物應(yīng)用成為了放射性藥物的研究熱點(diǎn)[27-28]。

64Cu核素主要通過兩種方式獲得：(1)利用反應(yīng)堆主要經(jīng)64Cu(n，γ)64Cu或64Zn(n，p)64Cu反應(yīng)得到；(2)利用加速器，主要以鎳為靶材經(jīng)64Ni(p，n)64Cu或64Ni(d，2n)64Cu反應(yīng)得到；或以鋅為靶材經(jīng)64Zn(d，2p)64Cu，66Zn(d，α)64Cu反應(yīng)得到，目前應(yīng)用最廣泛的方法是通過能量為12～16 MeV質(zhì)子轟擊富集64Ni靶制備64Cu[29-31]。Ometakova等使用100 mg富集64Ni制靶，對(duì)靶片進(jìn)行輻照，利用陰離子樹脂AG1-X8純化，獲得的64Cu放射性核純度大于99%，產(chǎn)額為104 MBq/μA·h[32]。朱華、孫夕林等基于小型醫(yī)用加速器，使用富集64Ni靶，在低束流強(qiáng)度條件下，獲得小批量的64Cu核素，受限于加速器和固體靶的硬件條件，較難實(shí)現(xiàn)64Cu的規(guī)模化、穩(wěn)定制備[33-34]。近期，原子高科股份有限公司李洪玉等開展了基于C30加速器的64Cu制備工藝研究，研究中使用脈沖電鍍法制備富集64Ni靶，用15.5 MeV的質(zhì)子輻照靶件，再使用AG1-X8陰離子交換樹脂分離純化，最終獲得64Cu核素，核素產(chǎn)能大于37 GBq，產(chǎn)額可達(dá)180～250 MBq/μA·h，放射性核純度大于99.9%，質(zhì)量可控，達(dá)到了規(guī)模化生產(chǎn)水平[35]。

因64Cu具有良好的核物理性質(zhì)、優(yōu)良的化學(xué)配位能力，近年來，有關(guān)64Cu藥物的研究備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。其中RadioMedixInc公司主導(dǎo)進(jìn)行的64Cu-DOTATATE已完成Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，于2020年9月獲FDA批準(zhǔn)上市，成為第一個(gè)獲批上市的64Cu標(biāo)記藥物，用于生長(zhǎng)抑素受體陽性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor, NETs)的定位，在 PET 掃描成像中，64Cu-DOTATATE能夠監(jiān)測(cè)到更多的病變，此外，64Cu較長(zhǎng)的半衰期使得64Cu-DOTATATE在臨床環(huán)境中更易于使用[36]。目前有多項(xiàng)關(guān)于64Cu標(biāo)記藥物的臨床研究正在開展，主要集中在前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等疾病的診斷方面，表現(xiàn)出良好顯像效果以及安全性[37]。例如，2016年，Grubmüller等[38]報(bào)道了首例64Cu-PSMA-617在PET/CT臨床診斷中的研究，在前列腺癌患者中有較高的檢出率，未出現(xiàn)不良反應(yīng)，但藥物在體內(nèi)穩(wěn)定性較差。2020年，Santos等基于PSMA-617結(jié)構(gòu)發(fā)展了64Cu-CA003，并與64Cu-PSMA-617進(jìn)行了比較，其體內(nèi)穩(wěn)定性良好，也有較好的顯像效果，有望取代64Cu-PSMA-617成為新的臨床候選藥物[39]。國(guó)內(nèi)楊志等設(shè)計(jì)的藥物64Cu-PSMA-BCH也有較高的體內(nèi)穩(wěn)定性，其臨床效果需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)[40]。此外，分子探針64Cu-ATSM在乏氧顯像中，對(duì)腫瘤治療前療效預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估、早期療效評(píng)估、優(yōu)化治療方案等方面發(fā)揮重要臨床應(yīng)用價(jià)值[41]。

2.3.368Ge-68Ga制備及其標(biāo)記藥物68Ge的半衰期為271 d，電子捕獲衰變后產(chǎn)生正電子核素68Ga。68Ga是一種非常重要的正電子核素，半衰期為68.1 min，發(fā)射β+(90.5%)和1 077 keV γ射線，在腫瘤顯像方面具有較好的應(yīng)用前景[42]，從20世紀(jì)70年代開始，已經(jīng)受到關(guān)注。

68Ga標(biāo)記藥物目前已成功應(yīng)用于正電子顯像領(lǐng)域，近5年內(nèi)FDA已批準(zhǔn)3種上市藥物(表3)：68Ga-Dotatate(Advanced Accelerator Applications USA Inc公司，2016-06)、68Ga-Dotatoc(Uihc Pet Imaging公司，2019-08)、68Ga-PSMA-11(University of California公司，2020-12)。其中，68Ga-Dotatate和68Ga-Dotatoc都用于定位生長(zhǎng)抑素受體陽性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，68Ga-Dotatate已經(jīng)成為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤影像診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[21]。68Ga-PSMA-11用于疑似前列腺癌，并且通過手術(shù)或放射治療可能治愈的患者[48]。近些年，68Ga標(biāo)記的靶向PSMA小分子藥物得到了較好的發(fā)展。與18F相比，68Ga的優(yōu)勢(shì)在于通過與螯合劑作用實(shí)現(xiàn)標(biāo)記，進(jìn)而與177Lu等治療性核素聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)前列腺癌的“診療一體化”。例如，Benesova等報(bào)道的含有DOTA螯合基團(tuán)的68Ga-PSMA-617具有理想的陽性腫瘤特異性攝取，相應(yīng)的177Lu-PSMA-617在前列腺癌臨床治療上也具有突出效果[49]。北京大學(xué)第一醫(yī)院的楊興等[50]基于 ODAP-urea的結(jié)構(gòu)成功合成了12種小分子藥物，其中68Ga-P137憑借優(yōu)秀的體內(nèi)外穩(wěn)定性、高PSMA親和力和腫瘤細(xì)胞高特異性攝取被用于臨床研究。結(jié)果表明，相比68Ga-PSMA-617，68Ga-P137有更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

2.3.489Zr制備及其標(biāo)記藥物89Zr是一種新型的醫(yī)用正電子核素，其半衰期為78.4 h，相對(duì)于現(xiàn)臨床使用的18F(T1/2=109.6 min)，68Ga(T1/2=68 min)較長(zhǎng)，有足夠長(zhǎng)的時(shí)間在病灶部位聚集進(jìn)行診斷，提高腫瘤診斷的準(zhǔn)確性、特異性，且能與多種配體形成穩(wěn)定的配合物，便于標(biāo)記靶向載體，可直接衰變?yōu)榉€(wěn)定的子體核素釔-89，對(duì)生物體輻射較小[51]。

89Zr可以通過加速器產(chǎn)生核反應(yīng)89Y(p，n)89Zr或89Y(d，2n)89Zr得到，早在二十世紀(jì)九十年代，英國(guó)曼徹斯特大學(xué)Zweit等就利用Nuflield回旋加速器通過16 MeV的氘核轟擊釔靶，再使用Dowex-1x8陰離子交換樹脂進(jìn)行分離純化得到89ZrCl4溶液，放射性核純度大于99%，產(chǎn)額為67 MBq/μA·h。2009年美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心Lewis等通過15 MeV的質(zhì)子輻照釔靶，然后采用異羥肟酸樹脂分離純化89Zr，得到89Zr(C2O4)4溶液，放射性核純度大于99.9%，產(chǎn)額為56 MBq/μA·h[52-53]。在國(guó)外研究的基礎(chǔ)上，2016年本課題組以純度大于 99.99% 的89Y為靶材，用13 MeV氘核轟擊89Y靶，得到了放射性核純度大于99.99% 的89ZrCl4溶液，產(chǎn)額為58 MBq/μA·h[54]，從而首次實(shí)現(xiàn)了89Zr的國(guó)產(chǎn)化制備。2017年中國(guó)原子能科學(xué)研究院進(jìn)行了基于 CYCLONE 30加速器制備89Zr的工藝研究，以純89Y為靶材，制成電鍍靶件與金屬箔靶件形式，以15.5 MeV質(zhì)子轟擊89Y靶件，得到了放射性核純度大于99.0% 的89Zr[55]，目前國(guó)內(nèi)基本解決了89Zr的制備問題。

鑒于89Zr在腫瘤的早期診斷上的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用前景，國(guó)外開展了大量的89Zr標(biāo)記物的相關(guān)研究。例如，荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)Jauw等將89Zr-Rituximab用于診斷大B細(xì)胞淋巴瘤，表現(xiàn)了優(yōu)異的靶向性，已進(jìn)入臨床Ⅱ期，有望成為臨床診斷淋巴瘤的PET分子探針[56]；荷蘭格羅寧根大學(xué)Bensch 等將89Zr-Lumretuzumab用于診斷HER3陽性上皮腫瘤的相關(guān)研究也進(jìn)入了臨床Ⅰ期[57]；美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中Pandit-Taskar等研究的89Zr-DFO-J591(DFO/Df，deferoxamine)診斷藥物用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床Ⅰ/Ⅱ期已完成，其對(duì)病灶診斷速度較18F-FDG更快，且檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移更優(yōu)，分辨率更高[58]。近期，國(guó)內(nèi)相關(guān)單位也開始了對(duì)89Zr的關(guān)注。例如，北京大學(xué)第一醫(yī)院康磊等研究了89Zr-Df-daratumumab對(duì)CD38表達(dá)淋巴瘤模型的靶向作用，發(fā)現(xiàn)其具有作為CD38陽性血液學(xué)疾病(如多發(fā)性骨髓瘤)顯像探針的潛力[59]；深圳大學(xué)黃鵬等與美國(guó)威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)物理系合作研制了分子探針89Zr-Df-nivolumab，該探針能在體內(nèi)外與PD-1表達(dá)的T細(xì)胞特異性結(jié)合, 同時(shí)該研究表明，在A549成瘤的荷瘤小鼠體內(nèi)，此探針能通過定位腫瘤中表達(dá)PD-1的T細(xì)胞進(jìn)行良好的腫瘤顯像診斷[60]；本課題組也通過DFO進(jìn)行了89Zr標(biāo)記尼妥珠單克隆抗體的實(shí)驗(yàn)，并將其應(yīng)用于荷瘤小鼠的腫瘤靶向診斷，取得了較好的顯像效果[61]。

2.3.5111In制備及其標(biāo)記藥物 加速器生產(chǎn)的111In的半衰期為 67 h，在衰變中釋放出 171 keV(90%)和 245 keV(94%)的γ射線，是較理想的醫(yī)用SPECT診斷核素。同時(shí)該核素釋放的俄歇電子能夠造成 DNA 雙鏈斷裂，殺死鄰近的單個(gè)腫瘤細(xì)胞或者小簇腫瘤細(xì)胞，由此可見，111In實(shí)際上在腫瘤的治療中也可發(fā)揮不可忽視的作用[62-63]。

111In一般可以通過以下幾種核反應(yīng)產(chǎn)生：(1)用α輻照天然銀，通過natAg(α，xn)111In核反應(yīng)制備；(2)用質(zhì)子輻照天然錫，通過natSn(p，x)111In獲得；(3)用質(zhì)子或氘輻照天然或富集鎘通過natCd(p，xn)111In或112Cd(p，n)111In生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)為，由于制備的111In產(chǎn)額高、純度高，質(zhì)子輻照富集的112Cd是制備醫(yī)用111In最合適的方法[64-65]。上世紀(jì)九十年代以來，國(guó)內(nèi)中國(guó)原子能科學(xué)研究院、北京師范大學(xué)、原子高科股份有限公司和四川大學(xué)等單位先后開展過利用天然Cd靶制備111In的工藝流程研究，然而111In的放射性核純度一般僅為96%，無法滿足臨床醫(yī)用的需求[66-69]。近期四川大學(xué)開展了基于富集112Cd的高核純111In的制備研究，用能量為21 MeV，束流為40 μA 的質(zhì)子束(p束)轟擊富集112Cd靶，核反應(yīng)為112Cd(p,2n)111In，然后采用簡(jiǎn)單的離子交換的方式純化111In，獲得放射性核純度大于99.9%的111InCl3溶液，112Cd、Cu、Zn等雜質(zhì)小于1.2 ppm，產(chǎn)額為222 MBq/μA·h，輻照4～5 h，可以得到居里級(jí)別的產(chǎn)品[65]。

一直以來，111In都是作為診斷藥物核素進(jìn)行研究，截止2021年12月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)上市的藥物有5種(表3)。加拿大、荷蘭、美國(guó)、德國(guó)等國(guó)學(xué)者利用111In 標(biāo)記的trastuzumab、bevacizumab、PSMA 等用于乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌等多項(xiàng)研究也已進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn)，且取得了良好的效果[70-72]。近期，日本學(xué)者又利用111In 標(biāo)記了抗體Anti-cadherin17-D2101，并認(rèn)為該藥物有潛力成為一種胃癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分子影像探針?biāo)幬颷73]。楊志等也通過進(jìn)口的111In標(biāo)記制備了111In-CCPM-RGD 和111In-DOTA-mAb109，并分別用于荷膠質(zhì)瘤小鼠、荷胰腺癌小鼠的SPECT顯像，取得了初步效果[74-75]。四川大學(xué)也開展了111In標(biāo)記博來霉素的相關(guān)研究，111In-BLM在生物體內(nèi)有良好的穩(wěn)定性，認(rèn)為111In-BLM是一種有潛力的靶向診斷和治療肝腫瘤的放射性藥物[76]；比較了111In和131I兩者標(biāo)記的nimotuzumab在體內(nèi)外細(xì)胞殺傷和膠質(zhì)瘤治療效果，111In-DOTA-nimotuzumab對(duì)膠質(zhì)瘤治療效果強(qiáng)于131I-ATE-nimotuzumab[77]。

2.3.6211At制備及其標(biāo)記藥物 在治療癌癥方面，α-發(fā)射體比目前廣泛使用的β-發(fā)射體有巨大的優(yōu)勢(shì)，α-發(fā)射體在組織中具有更大的線傳能密度(LET)和有限的射程，是當(dāng)前國(guó)際上醫(yī)學(xué)和商業(yè)研究的熱點(diǎn)。211At半衰期7.2 h，能夠釋放出近100% α射線，射線平均能量為6.78 MeV，其LET為98.84 keV/μm，就放射治療而言，211At是除硼中子俘獲治療(BNCT)外，僅有的高線性能量轉(zhuǎn)移(LET)體系。因此，211At是靶向內(nèi)放射治療的理想核素之一[78]。目前，211At臨床前評(píng)估和臨床實(shí)施的關(guān)鍵是來源，211At可以通過很多方法獲取，目前最廣泛應(yīng)用的方法是用能量為27～28 MeV，束流為15～20 μA 的α粒子轟擊鉍靶，發(fā)生核反應(yīng)209Bi(α,2n)211At，然后再通過干法分離純化出211At[79-81]。

鑒于211At在腫瘤放射性治療上的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)外已開展了大量的相關(guān)研究，包括使用膠體、黑色素前體、胸腺嘧啶攝取類似物、生物素類似物和單克隆抗體(mAbs)等將211At靶向運(yùn)輸?shù)讲≡畈课贿M(jìn)行靶向治療，并取得了一定的進(jìn)展[82-88]。在卵巢癌患者體內(nèi)，Hultborn等[89]開展了標(biāo)記藥物211At-MX35 F(ab′)2 的藥代動(dòng)力學(xué)及劑量學(xué)的臨床 I 期研究，其結(jié)果顯示，在達(dá)到治療劑量時(shí)，該藥物未產(chǎn)生明顯的毒性。Zalustky 等[90]針對(duì)復(fù)發(fā)性的惡行腦腫瘤進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，標(biāo)記藥物211At-ch81C6安全、可行，具有良好的抗腫瘤療效。近期，Sudo等采用211At標(biāo)記的間位砹代芐基胍(211At-MABG)治療嗜鉻細(xì)胞瘤荷瘤小鼠，結(jié)果表明，211At-MABG有很強(qiáng)的抗腫瘤作用和良好的耐受性，有望成為治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的一種新選擇。O’Steen 等應(yīng)用211At-CD38對(duì)多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)小鼠模型進(jìn)行治療，結(jié)果表明，211At-CD38有可能清除低腫瘤負(fù)荷小鼠模型中的微小殘留病灶及MM細(xì)胞克隆群[91-92]。國(guó)內(nèi)，本課題組優(yōu)化了211At一步法標(biāo)記小分子多肽VP2的標(biāo)記方法，同時(shí)探索了211At-SPC-VP2對(duì)非小細(xì)胞肺癌的體內(nèi)外的殺傷效果，結(jié)果顯示，211At-SPC-VP2標(biāo)記藥物對(duì)腫瘤有明顯的抑制作用，能夠有效延長(zhǎng)荷瘤裸鼠的存活時(shí)間[93]。此外，上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院余飛和本課題組合作，利用制備的放射性核素211At標(biāo)記了奧曲肽(Octreotide)，采用瘤內(nèi)注射初步探討了其對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療效果，瘤內(nèi)注射后通過病理學(xué)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，211At標(biāo)記奧曲肽的腫瘤殺傷力比游離211At更強(qiáng)[94]。

2.3.7225Ac制備及其標(biāo)記藥物 目前國(guó)際上α-發(fā)射體放射性藥物仍處于積極研發(fā)階段，其中225Ac是最有前途的候選核素之一，其半衰期為10 d，適用于抗體靶向藥物治療，在其衰變鏈中將發(fā)射4個(gè)α粒子，可對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行有效的殺傷[95-96]。

225Ac主要由長(zhǎng)壽命的229Th(T1/2=7 430 a)衰變而來，但加速器直接生產(chǎn)也一直是制備該核素的重要方式之一。通過質(zhì)子輻照232Th，生產(chǎn)核反應(yīng)為232Th(p, 2p6n)225Ac來制備225Ac，該反應(yīng)通常要求質(zhì)子能量高于50 MeV。國(guó)際上多個(gè)擁有中能強(qiáng)流質(zhì)子加速器的實(shí)驗(yàn)室正在研究232Th生產(chǎn)225Ac 的工藝。美國(guó)BNL和 LANL、俄羅斯INR 實(shí)驗(yàn)室、加拿大TRIUMF實(shí)驗(yàn)室等已從輻照后的釷金屬中分離出MBq至GBq量級(jí)的225Ac 核素，但225Ac大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)仍處于研究階段[97-100]。目前，國(guó)內(nèi)也開展225Ac生產(chǎn)工藝的相關(guān)研究，中國(guó)原子能科學(xué)研究院制作了ThO2粉末靶輻照裝置，在100 MeV回旋加速器上開展了流強(qiáng)2 μA的粉末靶輻照實(shí)驗(yàn)，最終獲得約22.9 MBq的225Ac核素，產(chǎn)額為0.24 MBq/μA·h[95]。北京大學(xué)劉志博等基于AG50W-X8樹脂、DGA樹脂、TRU樹脂，建立了操作簡(jiǎn)便、高效的225Ac純化流程，純化后225Ac的放射性核純度>99.5%，回收率為95%[96]。中國(guó)原子能科學(xué)研究院和北京大學(xué)成功制備出225Ac，為我國(guó)學(xué)者和醫(yī)生進(jìn)行靶向α核素治療提供了國(guó)產(chǎn)選擇，為我國(guó)進(jìn)一步發(fā)展225Ac供應(yīng)鏈奠定基礎(chǔ)。

鑒于225Ac優(yōu)秀的核特性，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開展了大量的225Ac標(biāo)記藥物研究工作。例如，波蘭核化學(xué)與技術(shù)研究所Edyta C?drowska等將TiO2納米粒子(NPs)用作225Ac及其衰變產(chǎn)物的載體，其標(biāo)記物225Ac-TiO2-PEG-SP(5-11)不僅有著良好的穩(wěn)定性，而且對(duì)T98G膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)細(xì)胞毒性作用，有希望成為為腦腫瘤的新型放射性靶向藥物[101]。美國(guó)哥倫比亞大學(xué)Jurcic 等用225Ac標(biāo)記Lintuzumab已經(jīng)臨床1期實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證了該藥物對(duì)急性髓細(xì)胞性白血病(AML)的治療效果急性髓細(xì)胞性白血病(AML)[102]。德國(guó)海德堡大學(xué)Clemens Kratochwil等進(jìn)行了放射性標(biāo)記藥物225Ac-(PSMA)-617的臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，該藥物對(duì)具有彌漫性骨髓浸潤(rùn)和對(duì)其他治療產(chǎn)生耐藥性的患者具有顯著的療效[103-104]。

3 問題與建議

雖然近些年，我國(guó)加速器制備同位素技術(shù)的發(fā)展取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，然而，與國(guó)外先進(jìn)水平相比，我國(guó)科研能力仍存在一定差距，主要體現(xiàn)在以下方面。

(1)加速器有限。加速器制備放射性同位素技術(shù)在我國(guó)起步較晚，雖然近幾年正電子藥物的臨床應(yīng)用日益廣泛，然而除醫(yī)院所使用的小型加速器外，我國(guó)專門用于制備核素的中高能加速器非常有限。從國(guó)家層面來說，應(yīng)該大力建設(shè)專用加速器和配套設(shè)施，開展更多加速器同位素制備技術(shù)研究，以促進(jìn)行業(yè)的發(fā)展。

(2)技術(shù)創(chuàng)新能力較弱。擁有加速器的企業(yè)和醫(yī)院注重經(jīng)濟(jì)效益，多數(shù)情況下只能應(yīng)對(duì)市場(chǎng)短期行為而無力顧及創(chuàng)新性，特別是對(duì)一些新型和特殊放射性同位素的開拓性研究缺乏熱情。針對(duì)這種情況，相關(guān)單位應(yīng)該在注重經(jīng)濟(jì)效益的同時(shí)，鼓勵(lì)從業(yè)人員去積極探究基礎(chǔ)性和前瞻性的研究，提高人員綜合素質(zhì)，為行業(yè)進(jìn)一步發(fā)展創(chuàng)造良好基礎(chǔ)。

(3)人才匱乏。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)從事加速器制備放射性同位素的科研院所與廠家為數(shù)不多，導(dǎo)致了我國(guó)此領(lǐng)域的人才出現(xiàn)了嚴(yán)重匱乏，這是制約我國(guó)加速器制備放射性同位素發(fā)展的因素之一。針對(duì)這個(gè)問題，國(guó)家應(yīng)該引起重視并做出科學(xué)的安排，培養(yǎng)此領(lǐng)域的后備人才，確保我國(guó)相關(guān)領(lǐng)域的傳承，以保證該行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。

4 展望

醫(yī)用同位素是核醫(yī)學(xué)診療的物質(zhì)基礎(chǔ)，利用醫(yī)用同位素對(duì)心腦血管、惡性腫瘤、神經(jīng)退行性等重大疾病進(jìn)行診斷治療，具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。近年來我國(guó)放射性藥品行業(yè)發(fā)展迅速，國(guó)內(nèi)放射性藥品行業(yè)并購(gòu)加速，核醫(yī)藥價(jià)值凸顯。2018年，我國(guó)核醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模約50億元，2022年預(yù)計(jì)達(dá)到110億元[3]，在巨大的國(guó)內(nèi)醫(yī)用核素的市場(chǎng)面前，加速器制備核素將繼續(xù)以自身的優(yōu)勢(shì)，發(fā)揮更加重要的作用。隨著八部門聯(lián)合發(fā)布《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃(2021—2035年)》文件的出臺(tái)，從國(guó)家層面上引導(dǎo)實(shí)施政策配套，明確放藥產(chǎn)業(yè)的戰(zhàn)略定位，進(jìn)而也為提高加速器制備醫(yī)用同位素研究水平提供了契機(jī)以及政策制度保障。我國(guó)醫(yī)用同位素發(fā)展目標(biāo)是建立穩(wěn)定自主的醫(yī)用同位素保障體系，滿足人民日益增長(zhǎng)的健康需求，在國(guó)內(nèi)政策和市場(chǎng)利好的情況下，加速器制備醫(yī)用核素將成為醫(yī)用同位素保障體系中無法代替的重要角色。