基于中醫傳承輔助平臺探討雷根平治療腎性水腫的用藥規律

王 梁 ，劉 力，雷根平 ，周錦濤

（1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046； 2.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000）

腎性水腫是指由各種原發性或繼發性腎臟疾病引起機體水鈉潴溜、低蛋白血癥或血管通透性增加，進而導致的組織疏松部位水腫，多從眼瞼、顏面部或下肢部位開始，嚴重者波及全身，出現胸腹水等，是腎內科最常見的疾病之一［1］。 現代醫學認為，本病病理機制比較復雜，西藥治療有一定療效，但不良反應較大，停藥后易反復。 中醫藥療效肯定且不良反應小，因此利用中醫理論對腎性水腫進行辨證施治顯得尤為重要。 中醫將本病歸于水氣病范疇，我國諸多經典醫籍對其癥狀、病因、病機、治法、治則都進行了詳盡的論述，但是目前關于本病的名醫用藥經驗和用藥規律研究相對不足，因此應用現代工具系統總結名中醫治療腎性水腫的臨床用藥規律，對進一步發揮中醫藥治療本病的優勢具有重要意義。

雷根平，主任醫師，陜西省第三屆名中醫，陜西中醫藥大學碩士研究生導師，國家中醫藥管理局陜西省中醫藥管理局重點專科（中醫腎?。W科帶頭人，第五批全國名老中醫沈舒文學術思想繼承人。 致力于腎病的中醫治療與研究近30 年，對各種急、慢性腎病治療經驗豐富，療效卓著。 本研究將其在陜西中醫藥大學附屬醫院雷根平名醫工作室醫治腎性水腫有效的處方進行收集，并應用中醫傳承輔助平臺（V2.5）進行統計、分析、歸納、整理，發掘其遣方用藥的規律，總結其辨證論治的經驗。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選

收集雷根平2019 年8 月至2020 年8 月在陜西中醫藥大學附屬醫院雷根平名醫工作室治療腎性水腫的173 份病歷，其中急性腎小球腎炎31 例，慢性腎小球腎炎90 例，腎病綜合征52 例。

1.2 診斷標準

①中醫標準：符合《中醫內科學》水腫診斷標準［2］；②西醫標準：符合《內科學》急性腎炎、慢性腎炎、腎病綜合征診斷標準［1］。

1.3 納入標準

①診治患者符合上述中西醫診斷標準；②對水腫改善有效的中藥處方；③病歷資料完整、可靠。

1.4 排除標準

①診治患者服用中藥期間使用其他利尿類藥物；②診治患者為非腎臟疾病引起的水腫；③診治患者為孕期或哺乳期婦女。

1.5 藥名規范

參照《中華人民共和國藥典》［3］和《中藥學》［4］，對所錄病案中藥名進行規范，如“黑順片”改為“制附片”，“仙靈脾”改為“淫羊藿”，“薏仁”改為“薏苡仁”，“北柴胡”改為“柴胡”。

1.6 處方的錄入與核對

將上述篩選的處方錄入由中國中醫科學院中藥研究所提供的中醫傳承輔助平臺（V2.5）軟件［5］。 為確保所錄數據的準確性和完整性，數據錄入后由兩人進行核對，且至少核對兩遍。 通過該軟件“數據分析”版塊中的“方劑分析”功能進行用藥規律挖掘。

1.7 數據分析

通過中醫傳承輔助平臺（V2.5），對雷根平治療腎性水腫所用藥物的性味歸經、單味藥物頻次、高頻藥物組合、藥物之間的關聯規則及潛在新處方進行分析。

2 結果

2.1 藥物的四氣五味與歸經分析

藥物四氣分析顯示，溫性藥物使用頻次最高，其次分別是寒性藥物、平性藥物、熱性藥物、涼性藥物；藥物五味分析顯示，甘味藥的使用頻次最高，其次分別是苦味藥物、辛味藥物、酸味藥物、澀味藥物、咸味藥物。 藥物的歸經分析顯示，歸脾經、腎經、肝經的藥物運用頻次居前3 位。 見表1、圖1。

圖1 雷根平治療腎性水腫藥物的歸經

表1 雷根平治療腎性水腫藥物的四氣五味

2.2 用藥頻次分析

173 個處方共用藥182 味，其中使用頻次＞50 的藥物共19 味，包括黃芪、桂枝、茯苓、赤芍、荊芥等，見表2。

傳統制造業產品，例如工程機械、港口機械、汽車、家用電器等，除了產品本身尺寸、樣式種類繁多以外，每種產品零部件、原材料成百上千。這些材料有些是標準件，然而更多的是需要再加工的個性化配件。這些產品除了汽車和家用電器能夠根據市場統計預測大規模量產外，類似港口機械產品，每一個項目都需要根據客戶需求進行尺寸和參數定制。原材料的采購、再加工、組織生產、半成品庫存、裝配等所有關鍵環節的計劃編制和生產周期控制想要得到及時準確的數據都是非常困難的。

表2 雷根平治療腎性水腫使用頻次＞50 的藥物

2.3 基于關聯規則的組方規律分析

根據所錄入病歷的樣本量，設置軟件支持個數為95，置信度為0.95，將藥物組合出現的頻次由高到低進行排序，常用的藥物組合為黃芪、桂枝，黃芪、茯苓，桂枝、茯苓等，見表3。 藥物組合關聯規則見表4。 藥物組合關聯規則網絡見圖2。

圖2 雷根平治療腎性水腫藥物組合關聯規則網絡圖

表3 雷根平治療腎性水腫使用頻次≥95 的藥物組合

表4 雷根平治療腎性水腫藥物的關聯性分析（置信度≥0.95)

2.4 基于無監督熵層次聚類的新處方分析

在將相關度設置為8、懲罰度設置為2 提取出核心藥物組合的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法，得到12 個新處方，見表5。 新處方藥物網絡見圖3。

圖3 雷根平治療腎性水腫新處方藥物網絡圖

表5 基于無監督熵層次聚類的雷根平治療腎性水腫的新處方

3 討論

腎性水腫多因外感風寒濕熱之邪、飲食勞倦、久病體虛等導致肺脾腎三臟失調，體內水液泛濫肌膚而發。 其起病或急或緩，容易反復，病程較長，纏綿難愈，常損及人體正氣，導致久病多虛，因此眾多醫家認為該病多為本虛標實之證，虛在肺脾腎，其中以脾腎為主；實在風、濕、熱、瘀等，其中瘀阻絡脈尤其重要。 基于此，近現代醫家針對本病病因病機，運用祛風通絡、益氣活血、化濕利水、健脾益腎等治法取得了較好的療效［6］。 雷根平在系統總結前人經驗的基礎上，結合臨床實際發展創新，形成了具有特色的辨證施治理論，臨證用藥嚴謹守正、靈活轉圜，自擬芪地固腎方（黃芪、生地黃、芡實、荊芥、白花蛇舌草、丹參）目前已制成陜西中醫藥大學第一附屬醫院院內制劑，廣泛應用于急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、腎病綜合征等疾病的治療，臨床療效肯定，受到患者的普遍好評。

3.1 藥物四氣、五味與歸經分析

雷根平治療腎性水腫所用藥物四氣中溫性占最多，寒性藥次之；五味之中以甘、苦、辛味藥使用頻率較高；歸經之中脾經、腎經居于前2 位。人體水液輸布代謝需要通過陽氣的升騰氣化主持和調節，陽氣虛損是腎性水腫發病的主要病因病機之一，中醫藥性理論認為溫能扶正補虛，雷根平善用溫性藥物補少火而生氣，助腎陽而利水，通經絡而活血。 同時謹守陰平陽秘之大法，為防溫性太過而轉熱化燥，常以寒性之品佐之。

甘能補益和中、止痛緩急，苦能清熱燥濕、泄濁利水，辛能解表發散、行氣活血，辛甘苦同用具有固本扶正、清泄濕濁、發散行氣的作用，補正氣而不滋膩，泄濕濁而不傷正。 《景岳全書》也提出：“水腫證以精血皆化為水，多屬虛敗，治宜溫脾補腎，此正法也?！保?］雷根平在治療腎性水腫的過程中注重培補先后天之本，因此多以入脾腎二經之藥組方，達健脾滲濕利水、溫腎助陽利水的治療目的。

3.2 高頻藥物分析

本次數據挖掘結果表明，雷根平治療腎性水腫使用頻次居前19 位的藥物有黃芪、桂枝等。 主要可以分為補腎助陽利水、健脾滲濕利水、解表行氣利水、活血化瘀利水、養陰補血5 類藥物。 其中黃芪使用頻次居于首位，清代醫著《冷廬醫話》中曾記載使用黃芪治療水腫的案例，受此啟發，雷根平在治療腎性水腫的過程常使用大劑量生黃芪（60～200 g），每獲良效［8］。 中醫歷來注重藥物的量效關系研究，不同劑量的黃芪應用于臨床上，其功效偏重有所不同。 雷根平在長期的臨床工作中觀察總結得出，若患者晨起眼瞼水腫，其余部位水腫表現不明顯，生黃芪一般用60 g；若患者除晨起眼瞼部水腫外兼有疲乏無力癥狀，則生黃芪用量一般為90 g；若患者顏面部及雙下肢水腫明顯，則用至120 g；若患者周身水腫并伴有明顯的全身癥狀，如疲乏無力、平素易感冒、食欲不振、大量蛋白尿等，則生黃芪最多可用至200 g，以進一步加大其補氣健脾、益衛固表、利水消腫的作用。 現代藥理學研究表明，黃芪不僅有明顯的利尿作用，還具有調節腎小球疾病患者蛋白質、水鈉和脂質代謝紊亂，提高血漿白蛋白水平，減少尿蛋白，改善腎小球濾過屏障，保護腎功能的積極作用［9］。 另外有動物實驗證明，大劑量黃芪可以降壓，治療腎性水腫合并高血壓效果較好［10］。

桂枝是使用頻次僅次于黃芪的藥物，《本經疏證》中提出桂枝具有“和營，通陽，利水，下氣，行瘀，補中”的作用［11］，桂枝與黃芪、茯苓、炒白術、黨參等藥物配伍，在補氣健脾的同時助陽化氣，通過加強機體的升騰氣化調節人體水液輸布代謝，達到利水消腫的目的。 其中桂枝與茯苓相使配伍，可溫陽利水，具有較強的利水除濕作用［12］。 根據劉新等［13］研究報道，桂枝、茯苓配伍與速尿相比，小鼠利尿更持久。

除此之外使用頻次較高的還有赤芍、牡丹皮、白花蛇舌草等活血化瘀利水類中藥。 《金匱要略》載：“血不利則為水”，腎臟病的高凝狀態是其病情不斷加重惡化的重要病理因素［14］，因此雷根平在治療腎性水腫時注重活血化瘀以利水消腫。 白花蛇舌草具有清熱解毒、利濕消腫、活血消瘀之功效，在臨床廣泛應用于水腫、淋證、尿濁、尿血等腎臟疾病的治療。腎性水腫往往病程較長，纏綿反復，容易導致臟腑功能低下，陰陽氣血失調，血液運行不利，雷根平在長期臨床實踐中發現，白花蛇舌草用于治療腎性水腫時劑量須大，往往用至30 g 才能發揮其活血利水消腫的功效，否則無法取得滿意療效。 有學者在研究中發現，白花蛇舌草具有解除血管痙攣、抗凝、改善微循環、增加腎小球濾過率、增加腎血流量、降低尿蛋白、促進白蛋白合成、減輕腎臟病理損害、保護和促進腎組織結構的修復和再生作用［15］。

3.3 高頻藥物組合分析

高頻藥物組合與高頻藥物基本一致，主要由黃芪、茯苓、桂枝、赤芍、荊芥、牡丹皮、白花蛇舌草、芡實等藥物相互組合而成，如黃芪-桂枝、黃芪-茯苓、桂枝-茯苓等。

出現頻次最高的藥物組合為黃芪-桂枝。 二者配伍始見于《金匱要略》黃芪桂枝五物湯。 黃芪健脾益氣、利水消腫，桂枝辛散溫通、營衛同調，二者相配，桂枝辛溫發散，使水濕之邪由汗而去，黃芪利水消腫，使水濕之邪由小便而下，闔“開鬼門，潔凈府”之意。 張大寧在臨床研究中發現，黃芪除補氣健脾、益衛固表、利水消腫、托毒生肌等功效外，還可活血利水［16］，配伍桂枝溫通經脈，可加強其活血化瘀的作用，含“去菀陳莝”之理。 而且根據現代研究，黃芪-桂枝配伍后更有助于黃芪有效成分的煎出［17］。

另外一組常用藥物配伍為黃芪-荊芥。 趙紹琴［18］認為荊芥有清宣、發表、祛風、理血、解郁、升和的功效，屬于中藥風藥范疇。 其味辛而性溫，辛可行散，溫能宣通，可在宣發肺氣、暢達氣機以化水濕痰飲的同時溫脾暖腎、勝濕利水，祛除表里之濕邪。 除此之外，荊芥可通過調理氣機而疏通臟腑經絡氣血，暢達氣血運行，發揮祛風活血、化瘀利水作用。 荊芥與黃芪相伍既能健脾益氣固表，又能祛風發散清宣，如此固散相因可使益氣而無滿中之慮，發散而無傷正之憂，且可行血活血化瘀利水，改善腎性水腫癥狀。

3.4 新處方分析

處方1、處方3、處方8 側重于清熱除濕。 其中處方1、處方8 中配伍五味子、知母，于清熱燥濕中兼滋陰潤燥，具有利水而不傷陰的特點。 處方3 中薏苡仁生炒共用，生薏苡仁長于祛水消腫而寒涼之性較過，久用或大量使用可傷及脾胃，在經過炒制之后可減少其寒性，增強健脾除濕、和中止瀉的作用［19］。 雷根平同用生薏苡仁與炒薏苡仁，可在祛水消腫的同時健中補脾，如此消補同用，可見其處方用藥之嚴謹。

處方4、處方6 側重于健脾燥濕。 其中處方4 中用地龍，雷根平在臨床應用中常用其與全蝎相配伍，將二者焙干研末沖服，多用于治療腎性水腫兼有蛋白尿時。

處方5、處方7 側重于祛風利水，其中處方5 較處方7 活血化瘀作用略強。 處方7 使用鉤藤、威靈仙、絡石藤等藤類藥物，在加強其宣暢氣機、逐邪外出、勝濕利水作用的同時，可祛風勝濕、通痹止痛，在腎性水腫且關節、腰膝疼痛等癥狀較明顯時可選用。

處方9、處方12 整體由雷根平治療腎性水腫常用處方芪地固腎方（黃芪、生地、芡實、荊芥、白花蛇舌草、丹參）化裁而來。 相比較而言，處方9 活血化瘀、利水消腫作用較處方12 更強，處方12 注重對肝腎的調護。

處方2 由四物湯化裁而來，具有補血活血、行氣利水的作用。

處方10 寒熱并用，于溫腎助陽的制附片、細辛、干姜中佐以黃連，以使本方溫而不燥。 但方中細辛一藥屬于馬兜鈴科藥物，具有一定的腎毒性，在臨床應用過程中應審證辨病，謹慎使用，注意用藥劑量及服藥療程，密切關注腎功能變化。

處方11 為石斛、瓜蔞、炒枳殼、炮姜。 養陰清熱、溫中行氣，在腎性水腫后期，因水液停滯，輸布障礙，而出現陰虛有熱癥狀時可選用。

綜上，通過利用中醫傳承輔助平臺（V2.5）對雷根平治療腎性水腫處方用藥規律進行系統、全面分析，可知雷根平善于從調理脾腎以及行氣、活血、利水等角度綜合用藥治療腎性水腫。 但通過無監督的熵層次聚類算法系統分析出來的新處方仍需進一步臨床觀察、實驗研究和評判，科學有效地將名老中醫的學術思想傳承發揚，進而推動中醫藥事業的發展。