胰腺體外震波碎石術在疼痛性慢性胰腺炎合并胰管結石治療中的應用

凌立平 黃仁前 董金斌 鄭曉譯 陳輝 胡良皞 石益海

1上海市浦東新區公利醫院消化科，上海 200135；2寧夏醫科大學上海市浦東新區公利醫院研究生培養基地，上海 200135；3海軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科，上海 200433

CP是多因素作用的胰腺組織進行性慢性炎癥性疾病，可導致胰腺腺泡萎縮、破壞和間質進行性纖維化[1]。胰管結石是CP的特征性表現，常造成胰管梗阻和胰液引流不暢，導致胰管高壓和患者反復發作腹痛，嚴重影響患者的生活質量。近年來，以胰腺體外震波碎石術(pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy，P-ESWL)和ERCP為主的微創治療在胰管結石治療方面發展迅速[2]。本研究通過回顧性分析P-ESWL或P-ESWL聯合ERCP對疼痛性CP合并胰管結石患者的治療效果，以期為臨床診療方法的選擇提供依據。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2019年8月至2021年12月間上海市浦東新區公利醫院消化科113例行單獨P-ESWL或P-ESWL聯合ERCP治療的疼痛性CP合并胰管結石患者臨床資料。納入標準：(1)主胰管結石位于胰頭和(或)胰體部；(2)主胰管結石直徑>5 mm；(3)臨床資料和隨訪資料完整。排除標準：(1)無痛性CP患者；(2)主胰管結石≤5 mm；(3)主胰管結石單獨位于胰尾部；(4)未排除胰腺惡性腫瘤者；(5)胰源性腹水者；(6)妊娠者；(7)嚴重心肺等疾患，無法耐受治療者；(8)無法糾正的凝血功能障礙者。CP診斷標準參考2018年我國慢性胰腺炎診治指南[3]。根據X線可否透過，胰管結石分為陽性結石(X線不能透過)和陰性結石(X線能透過)。95%以上的胰管結石是陽性結石。

二、治療方法

患者均在治療前完成胰腺CT和MRCP，根據胰管結石特點，制定治療方案。完善胰腺增強CT檢查除外胰腺惡性腫瘤，必要時行EUS-FNA。根據2018年歐洲胃腸內鏡學會[4]和我國慢性胰腺炎診治指南[3]推薦，主胰管陰性結石首選ERCP，若取石失敗，放置鼻胰管，注入造影劑定位后行P-ESWL；主胰管陽性結石≤5 mm，首選ERCP；主胰管陽性結石>5 mm，首選P-ESWL，必要時行P-ESWL聯合ERCP。P-ESWL設備為第3代體外震波碎石系統(Compact DeltaⅡ，多尼爾醫療技術公司，德國)，震波能量等級為5～6級，工作電壓為15～16 kV，頻率為120次/min，單次療程不超過5 000次。P-ESWL術后監測3 h和24 h血常規、淀粉酶、轉氨酶及膽紅素，術后患者禁食24 h，若無并發癥，則行下一次P-ESWL，直至碎石成功。

ERCP由經驗豐富的高年資內鏡醫師完成，根據術中造影情況(結石大小和位置、有無胰管狹窄等)予以胰管括約肌切開術、胰管擴張術(探條或球囊擴張)、胰管取石術、胰管支架置入術等操作。

三、觀察指標和定義

主要觀察指標為主胰管結石清除率和患者疼痛減輕程度。主胰管結石清除率>90%定義為完全清除；50%～90%為部分清除；<50%為清除失敗[5]。計算患者治療前后的Izbicki疼痛評分。其中疼痛頻率分級：0為無疼痛發作，1為1年幾次疼痛發作，2為1個月幾次疼痛發作，3為1周幾次疼痛發作，4為每天疼痛發作；疼痛程度計分按照疼痛視覺模擬評分(visual analogue score, VAS)乘以10。最后根據疼痛頻率、疼痛程度等因素計算得到Izbicki疼痛評分[6]。對比治療前后Izbicki疼痛評分，判斷疼痛緩解程度：Izbicki疼痛評分≤10分為疼痛完全緩解；Izbicki疼痛評分>10分，但較治療前下降超過50%為疼痛部分緩解；Izbicki疼痛評分>10分，且較治療前下降低于50%為疼痛無緩解。

次要觀察指標為P-ESWL碎石成功率和術后并發癥。碎石成功定義為震波破碎的胰管結石最長徑≤3 mm，X線下顯示結石密度降低、結石表面積增加、結石形態改變、碎石充滿主胰管和鄰近分支胰管[7]。P-ESWL術后并發癥的分類和分級[8]見表1。

四、隨訪

根據2018年歐洲胃腸內鏡學會推薦指南[3]于術后6～8周對患者的治療效果進行評估。術后3、6個月，1、2年規律電話或者門診隨訪。隨訪內容包括胰腺CT復查情況、是否進一步行ERCP(更換或取出胰管支架，并且清除主胰管內結石)或胰腺外科手術、術后疼痛發作頻率和疼痛程度、是否應用止痛藥、因病無法工作的時間、體重、有無新發糖尿病和脂肪瀉。隨訪截止至2022年3月，平均隨訪時間為17.5(3～31)個月。

五、統計學處理

表1 體外震波碎石術后并發癥的分類和分級

結 果

一、患者一般情況

113例患者中，男性86例(76.1%)，女性27例(23.9%)。CP發病年齡為(41.0±16.7)歲，診斷CP年齡為(44.6±14.8)歲，發現胰管結石的年齡為(45.0±14.8)歲。4例(3.5%)年齡<18歲，103例(91.2%)年齡18～65歲，6例(5.3%)年齡>65歲。體重指數為(21.8±4.3)kg/m2。酒精攝入量：41例(36.3%)0 g/d，18例(15.9%)0～20 g/d，7例(6.2%)20～80 g/d，47例(41.6%)>80g/d。63例(55.8%)患者吸煙。特發性CP 58例(51.3%)，酒精性CP 47例(41.6%)，胰管解剖學異常4例(3.5%)，創傷后CP 4例(3.5%)，其中1例同時酒精性CP合并胰管解剖學異常，將其歸入酒精性CP。CP初始癥狀：腹痛102例(90.3%)，糖尿病5例(4.4%)，脂肪瀉4例(3.5%)，其他2例(1.8%)。7例(6.2%)曾發作SAP，32例(28.3%)糖尿病，18例(15.9%)脂肪瀉，7例(6.2%)區域性門靜脈高壓，6例(5.3%)膽總管狹窄，22例(19.5%)胰腺假性囊腫。17例(15.0%)一二三級親屬患糖尿病，8例(7.1%)一二三級親屬患胰腺疾病。碎石前41例(36.3%)曾行ERCP取石，均失敗；3例(2.7%)曾行胰腺外科手術。

胰管結石特征：1例(0.9%)陰性結石，112例(99.1%)陽性結石；8例(7.1%)單發結石，105例(92.9%)多發結石；54例(47.8%)結石位于胰腺頭部，2例(1.8%)位于胰腺體部和(或)尾部，57例(50.4%)位于頭部和至少另一部位；53例(46.9%)胰管結石大小0.5～1.0 cm，46例(40.7%)1.0～2.0 cm，12例(10.6%)2.0～3.0 cm，2例(1.8%)≥3.0 cm。

二、患者治療情況

113例患者均接受了P-ESWL，其中單獨行P-ESWL治療7例。碎石時年齡(45.9±15.1)歲，CP起病到碎石時間(4.500±4.885)年，ESWL平均2.000(1～10)療程，沖擊波(12 655±7 105)次，碎石成功111例(98.2%)。P-ESWL術后并發胃腸道感染1例；并發AP 6例(5.3%)，其中4例為輕癥，1例石街同時并發AP，1例為中度重癥，無重癥AP。除1例石街并發AP行急診ERCP外，均內科治療好轉。

106例患者P-ESWL術后聯合ERCP治療。ERCP術中造影發現55例次(51.9%)胰管狹窄，79例次(74.5%)行乳頭切開，12例次(11.3%)探條擴張，24例次(22.6%)球囊擴張，84例次(79.2%)取石成功，86例次(81.1%)置入胰管支架，99例次(93.4%)實現胰液成功引流，術后1例并發輕癥ERCP術后胰腺炎，內科治療后好轉。

三、主胰管結石清除率和疼痛緩解程度

主胰管結石清除率方面，完全清除85例(75.2%)，部分清除20例(17.7%)，清除失敗8例(7.1%)。疼痛緩解程度方面，95例(84.1%)疼痛完全緩解，10例(8.8%)疼痛部分緩解，8例(7.1%)疼痛無緩解。8例需要進一步ERCP；2例因碎石和ERCP治療失敗，術后仍反復發作AP，故進一步行外科手術治療。

四、隨訪及療效判斷

單獨P-ESWL和P-ESWL聯合ERCP治療后患者的疼痛頻率和VAS評分較治療前明顯降低，體重和體重指數較治療前顯著增加，差異均有統計學意義(P值均<0.01)；合并糖尿病及脂肪瀉比率在治療前后差異無統計學意義(表2)。

表2 113例患者單獨P-ESWL或P-ESWL聯合ERCP的療效

討 論

CP不屬于常見病和多發病，但近年發病率呈逐年上升的趨勢。最近一項包含多個國家的調查顯示，每10萬人中有13.5～52.4例CP患者，并且以每年每10萬人中大約5個新發病例的速度在增長[1]。在CP病程中，胰管結石的發生率則高達90%，約50%的患者在CP確診時發現胰管結石[9]。胰管結石可引發胰管高壓，導致患者反復發作腹痛，嚴重影響患者的生活質量，需要引起重視。

全球范圍內，CP患者以男性為主，飲酒和吸煙是最普遍的危險因素，本組CP患者中男性比例高達76.1%，吸煙比例55.8%，每日飲酒量超過80 g/d的比例高達41.6%。CP的致病因素多樣，由遺傳、環境和(或)其他致病因素共同引起[4]。目前認為，遺傳因素對CP的發生、發展和預后均有重要影響，主要易感基因包括陽離子胰蛋白酶原、絲氨酸蛋白酶抑制因子Kazal 1型、胰凝乳蛋白酶C和囊性纖維化跨膜轉導調節因子等[4]。

CP患者的臨床表現以反復發作的腹痛，胰腺內、外分泌功能不全為主。腹痛是CP患者最常見的癥狀，本組90.3%的患者首發癥狀為腹痛。胰腺內分泌功能不全表現為糖耐量異常或糖尿病，胰腺外分泌功能不全則主要表現為脂肪瀉。診斷脂肪瀉的標準為：(1)惡臭、油性慢性腹瀉；(2)糞便脂肪定量結果陽性(3 d內進行糞便脂肪定量14 g/d)[10]。本研究將惡臭、油性慢性腹瀉作為脂肪瀉標準。目前對胰腺外分泌功能不全的治療指南尚缺乏共識，在實踐中也存在明顯差異；需根據專家的意見和現有科學證據的水平進一步調整指南[11]。

2018年歐洲胃腸內鏡學會推薦，內鏡治療和(或)P-ESWL作為胰頭和(或)胰體主胰管阻塞伴疼痛的無并發癥CP的一線治療[3]，這兩種治療能成功引流胰液，明顯緩解疼痛。然而，CP合并胰管結石患者，即使接受P-ESWL和(或)ERCP治療，隨著時間推移，胰腺的功能仍持續惡化，尚無研究支持P-ESWL和(或)ERCP治療能延緩和預防胰腺功能惡化[12]。

2018年歐洲胃腸內鏡學會推薦P-ESWL用于清除位于胰頭部和(或)體部>5 mm的不透射線的梗阻性主胰管結石；ERCP用于<5 mm的主胰管陽性結石或陰性結石[3]。本組1例陰性結石患者，ERCP取石失敗后留置鼻胰管，注入造影劑后行P-ESWL；2例患者在碎石治療前，因急性梗阻性化膿性膽管炎行急診ERCP解除膽道梗阻；38例患者碎石前曾在外院行ERCP均失敗，因為胰管結石較大無法深插管或插管成功后取石不成功。因此，由主胰管結石梗阻導致疼痛的CP患者，主胰管結石的性質和大小決定微創治療方案的選擇。

P-ESWL術后不良事件分為短暫不良事件和并發癥。短暫不良事件是由沖擊波引起的短暫性損傷，不需要醫療干預和延長住院時間，包括皮膚紅斑、與沖擊波頭接觸區域的輕度壓痛、無癥狀的高淀粉酶血癥、血尿和急性胃腸道黏膜損傷等，需要醫療干預和延長住院時間的并發癥主要為ESWL術后胰腺炎、出血、感染、石街和穿孔[8]。上海長海醫院首次提出“石街”這一概念，石街定義為碎裂的胰管結石嵌頓于十二指腸乳頭導致胰液引流不暢，CT表現為胰管擴張伴或不伴有AP[13]。本組1例碎石后并發AP和石街，急診ERCP成功胰管減壓后好轉。P-ESWL術后的結腸血腫等少見并發癥并未納入分類[14]。2020年一項納入全球22篇研究的Meta分析發現，P-ESWL術后胰腺炎發生率為4.0%[2]。筆者所在內鏡中心P-ESWL術后胰腺炎的發生率為5.3%。

2020年一項P-ESWL和ERCP治療胰管結石的Meta分析發現，P-ESWL碎石成功率為86.3%，結石完全清除率為69.8%，隨訪期間疼痛完全緩解的比例為64.2%[2]。筆者所在內鏡中心P-ESWL碎石成功率達98.2%，主胰管結石完全清除率達75.2%，疼痛完全緩解的患者比例為84.1%。研究發現，P-ESWL對老人、青少年及胰腺外科術后的CP合并胰管結石患者安全有效[10,15-16]。本研究中18歲以下4例，65歲以上6例，胰腺外科術后3例，因病例數較少，需要更多的病例以進一步評價。研究發現，對于常規ERCP失敗的胰管阻塞患者，EUS-PD是一種有效的、可接受的風險選擇[17]。2018年歐洲胃腸內鏡學會推薦，當P-ESWL無法實施或充分實施P-ESWL后，結石沒有碎裂的情況下可以考慮胰管鏡引導下的碎石術。利用胰管鏡引導下的導管內液電或激光碎石術治療胰管結石可能也是目前治療伴有胰管結石CP的選擇，但其安全性和有效性尚需要進一步研究[18-19]。

本研究的不足之處為病例數較少，其中青少年和老人的病例數比例低；患者均未進行遺傳學檢測；未行胰腺外分泌功能試驗，在今后的研究中需要改進。

總之，對于主胰管結石梗阻導致的疼痛性CP患者，P-ESWL和(或)ERCP治療安全、有效，是微創治療的首選。對P-ESWL和常規ERCP失敗的CP患者的下一步治療問題需要進一步的深入研究。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明凌立平：研究操作、研究醞釀，論文撰寫；黃仁前：數據整理、統計學分析；董金斌：工作支持；鄭曉譯：數據整理；陳輝：工作支持；胡良皞：研究指導、論文修改；石益海：工作支持、研究指導、論文修改。