PD-1抑制劑聯合TACE治療中晚期肝癌的臨床研究*

江健 梁小芳 易清平 李麗華 尹衛華 邱美青

原發性肝癌是一種惡性腫瘤，在我國較為常見，現階段，以肝動脈化療栓塞術（TACE）為基礎的聯合治療是臨床治療中晚期肝癌的主要方法。近年來，肝癌治療中程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑取得了重大進展，但單藥治療并不能使多數患者受益，因此免疫聯合治療勢在必行。TACE 能夠誘導大量腫瘤細胞，使其死亡，釋放腫瘤抗原，從而啟動機體免疫應答，為TACE 聯合免疫治療提供理論基礎，現階段，大部分該方面的研究仍然處于早期探索階段，需要獲取更多的數據支持[1]。本研究旨在通過對比應用分子靶向藥物聯合TACE，觀察PD-1 抑制劑聯合TACE 在中晚期肝癌患者中的療效，為部分中晚期肝癌患者提供新的、可靠且安全的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依據巴塞羅那（BCLC）肝癌臨床分期標準，選取2021 年1-12 月宜春市人民醫院收治的46 例原發性肝癌BCLC B 期和C 期患者。納入標準：（1）經臨床標準診斷為原發性肝癌[2]；（2）無法手術或拒絕外科手術；（3）未進行干預性治療，預計生存時間大于3 個月。排除標準：（1）ECOG體力狀況評分＞2 分；（2）存在嚴重高血壓、糖尿病、肝腎疾病；（3）其他惡性腫瘤；（4）既往精神病史。依據治療方法將患者分為試驗組（卡瑞利珠單抗聯合TACE）和對照組（阿帕替尼聯合TACE），各23 例。本研究通過本院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 對照組 TACE 術前開始給予甲磺酸阿帕替尼片（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20140103，規格：0.25 g）治療，初始劑量為500 mg/d，餐后服用，1 次/d，依據受試者的不良反應進行調整，如不能耐受，將劑量調整為250 mg/d。TACE 治療：均采用Seldinger技術經皮穿刺股動脈，對患者進行動脈造影檢查，了解腫瘤部位、大小、門靜脈異位血栓、血供情況，選擇性將導管送至腫瘤供血之靶血管后，經導管將40 mg 洛鉑（生產廠家：海南長安國際制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20050308，規格：50 mg）+40 mg 吡柔比星（生產廠家：深圳萬樂藥業有限公司，批準文號：國藥準字H10930105，規格：10 mg）注入，依據患者個體情況確定化療藥物劑量，然后依據腫瘤大小、血供注入碘化油化療藥乳劑，依據患者情況決定再次TACE 治療的必要性，通常間隔1 個月及以上。4 周為1 個周期，共治療1～2 個周期。

1.2.2 試驗組 TACE 術前應用注射卡瑞利珠單抗（生產廠家：蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，批準文號：國藥準字S20190027，規格：200 mg），用法：每2 周1 次，200 mg/次。TACE 治療方法同對照組。4 周為1 個療程，共治療2 個療程。所有患者每月復查，檢查內容包括血常規、肝功能、白蛋白、凝血功能、甲胎蛋白（AFP）、血肌酐和尿素氮、上腹部增強CT。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組療效。完全緩解（CR）：所有靶病灶動脈期強化消失；部分緩解（PR）：所有目標病灶的長徑總和減少≥30%；疾病穩定（SD）：變化介于PR 和疾病進展（PD）之間；PD：所有目標病灶的長徑總和增加≥20%，并且長徑總和增加的絕對值≥5 mm，或出現新的病灶。疾病控制（DCR）=CR+PR+SD，客觀緩解（ORR）=CR+PR[3]。（2）比較兩組不良反應。采用美國國家癌癥研究所常見毒性標準（NCI-CTC v4.0）：感覺不舒服但沒有對每天正常活動造成不良影響評定為Ⅰ度（輕微）；感覺不舒服對每天正常活動造成不良影響評定為Ⅱ度（中）；無法正常活動或工作評定為Ⅲ度（嚴重）；致殘或致死評定為Ⅳ度（致命）[4]。（3）比較兩組生活質量。采用卡氏（Karnofsky，KPS）功能狀態評分評估，總分0～100 分，評分越高生活質量越好[5]。（4）比較兩組滿意度。采用問卷調查，分為不滿意、較滿意、很滿意。滿意度=很滿意+較滿意。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 試驗組年齡29～83 歲，平均（56.68±9.14）歲；女2 例，男21 例；腫瘤最大直徑：＜5 cm 7 例，≥5 cm 16 例；BCLC 分期：B期10 例，C 期13 例；肝功能分級：A 級20 例，B級2 例，C 級1 例；肝病史：乙肝20 例，丙肝1 例，酒精性及其他2 例；肝外轉移：有13 例，無10 例。對照組年齡30～84 歲，平均（57.42±9.36）歲；女3 例，男20 例；腫瘤最大直徑：＜5 cm 8 例，≥5 cm 15 例；BCLC 分期：B 期11 例，C 期12 例；肝功能分級：A 級21 例，B 級1 例，C 級1 例；肝病史：乙肝19 例，丙肝2 例，酒精性及其他2 例；肝外轉移：有12 例，無11 例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 試驗組ORR 高于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.576，P＜0.05）。兩組DCR 比較，差異無統計學意義（χ2=2.681，P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組發熱、皮疹、腹瀉、乏力、甲減、高血壓、聲音嘶啞、消化道出血、免疫性肺炎、手足皮膚反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

表2（續）

表2（續）

表2（續）

表2（續）

2.4 兩組生活質量比較 治療前，兩組KPS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組KPS 評分均高于治療前，且試驗組高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組生活質量比較[分，（）]

表3 兩組生活質量比較[分，（）]

2.5 兩組滿意度比較 試驗組滿意度為95.65%，高于對照組的65.22%，差異有統計學意義（χ2=4.973，P＜0.05），見表4。

表4 兩組滿意度比較[例（%）]

3 討論

原發性肝癌是一種惡性腫瘤，在我國較為常見，大部分患者在確診時已經處于中晚期，喪失外科手術最佳時機，由于其血供主要為動脈，較為豐富，因此現階段，在大部分中晚期原發性肝癌患者的治療中，肝動脈栓塞化療是首選方法。但是，晚期肝癌具有較大的腫瘤負荷，同時侵犯血管，因此放射性粒子植入、血管性介入治療等均具有有限的局部治療效果，具有很高的復發率及局部滅活不全的缺陷，肝內外轉移常見。目前多個分子靶向藥物應用于肝癌的治療中，索拉非尼已被多個臨床研究證實有效，其具有多靶點抗腫瘤活性，從而抑制腫瘤組織新血管生成，在全球范圍內，在分子靶向藥物中，索拉非尼被批準用于肝癌的治療。有研究前瞻性分析了介入療法聯合索拉非尼治療能夠減少血管生成，提升介入治療的效果，并改善肝癌患者的長期預后[6]。阿帕替尼是一種多靶點抗腫瘤藥物，由我國自由研發，通過高度選擇性競爭血管內皮生長因子（VEGFR-2）及其受體結合位點阻斷下游信號傳導，抑制腫瘤新生血管生成。有研究證實，在中晚期肝癌治療中阿帕替尼聯合TACE 具有較好的近期療效，與TACE 聯合索拉非尼臨床療效基本等同[7]。

近年來，醫學界日益深入認識了肝臟腫瘤免疫微環境，在肝癌治療領域，肝癌免疫治療成為新趨勢、新熱點。免疫檢查點抑制劑（ICI）治療不可切除性肝癌近年來受到國內外研究者的充分重視，并取得重大進展。早期研究發現，與PD-L1 低表達患者相比，PD-L1 高表達患者具有較差的預后，提示在腫瘤復發預測中，PD-L1 能夠作為預測因子，而PD-1/PD-L1 通路可能反映治療靶點[8]。有研究進行了多項ICI 臨床試驗，發現在晚期肝癌領域，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療的ORR 為10%～20%，同時具有較高的可靠性與安全性，可見單藥治療有效率不高，廣大學者開始了免疫聯合療法的研究，但針對不同分期的肝癌，聯合免疫最佳的方案仍需進一步探索[9]。因此，TACE 聯合免疫療法具有理論基礎，能夠提升肝癌治療效果，具有極為重要的臨床意義。目前，肝癌免疫療法聯合TACE 治療仍然處于早期探索階段。近年來，有研究表明，采用TACE 聯合另一種免疫檢查點CTLA4 抑制劑治療能夠發揮協同抗腫瘤作用[10]。另有臨床試驗評價TACE 或消融聯合Tremelimumab 治療肝癌的臨床試驗（NCT01853618）[11]。這些研究結果值得期待，也需更多的臨床試驗研究進一步佐證。

近年來，臨床不斷加深了解肝癌免疫逃逸中免疫檢查點分子的作用，有很多研究均通過阻斷這些抑制性受體獲取了一系列理想的效果，基于此，肝癌治療現狀在不斷創新的組合療法作用下不斷改變[12-14]。介入療法在中晚期肝癌治療中起著不可或缺的作用，因此，目前臨床正在積極探索介入治療聯合免疫是否能夠進一步提升晚期肝癌療效[15-17]。介入療法聯合免疫檢查點抑制劑治療就有較大的潛力，能夠提供新的治療理念與方法以供參考[18-20]。本研究旨證實PD-1 抑制劑聯合TACE 是一種治療中晚期肝癌有效、可靠且安全的方案，為臨床治療提供新思路、新方法。結果表明，試驗組ORR 高于對照組（P＜0.05）。兩組發熱、皮疹、腹瀉、乏力、甲減、高血壓、聲音嘶啞、消化道出血、免疫性肺炎、手足皮膚反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組KPS 評分高于對照組，試驗組滿意度高于對照組（P＜0.05）。說明免疫聯合TACE 能提高中晚期肝癌治療效果，改善生存質量，為肝癌的治療提供有效方案，使部分中晚期肝癌患者從中獲益。本研究提供中晚期肝癌治療的有效手段，免疫治療及TACE 一般無嚴重不良反應，可縮短患者住院時間，降低患者因腫瘤控制不佳需多次住院的可能性。在保證療效的同時，避免了多種治療盲目聯合應用，減輕了患者的經濟壓力，且減少了藥物的副反應。通過實施本項目將促進提升本院肝癌的治療水平，改善患者的預后，從而贏得患者及其家屬的信任。

綜上所述，對于中晚期肝癌，卡瑞利珠單抗聯合TACE 治療的臨床效果較阿帕替尼聯合TACE 治療效果好，值得推廣。