甲狀腺功能亢進癥患者情緒認知障礙的靜息態腦功能研究進展

武肖然 王曉岳 耿藝博 張紅星,2 張海三

1.新鄉醫學院第二附屬醫院影像科，河南新鄉 453003；2.新鄉醫學院心理學院，河南新鄉 453003

甲狀腺功能亢進癥（以下簡稱甲亢），是臨床上常見的內分泌心身疾病，主要是由于循環中甲狀腺激素過量所致。既往研究發現，甲亢年患病率約為0.7%，且女性發病率約為男性2 倍。甲亢患者除有心悸、疲勞等軀體癥狀外，常合并情緒、認知障礙，如抑郁、焦慮、記憶力受損、執行力降低等。流行病學研究發現，在抑郁癥患者中，甲亢發病率約為5.2%，且甲狀腺功能障礙會增加精神分裂癥、阿爾茲海默病等精神疾病患病風險。近年來，隨著生物醫學模式向生物-心理-社會醫學模式的轉變，越來越多學者關注甲亢患者的心理、精神障礙產生的作用機制及對預后的影響。研究發現，靜息態功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）的發展為甲亢情緒、認知障礙發生的神經機制研究提供了更多可能。

1 1rs-fMRI 的基本概念

rs-fMRI 是指靜息狀態下應用血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）腦功能成像檢測相關腦區功能激活的成像技術。BOLD-fMRI 是利用局部腦區血液中氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白比例變化引起T2 加權像的改變，從而反映腦功能的一種磁共振成像技術，常被用于研究局部腦區自發活動活動及其代謝狀態。靜息態即在進行磁共振掃描時被試者保持清醒、閉眼、安靜平臥，最大限度減少身體運動，盡量不做任何系統性思維時的狀態。

rs-fMRI 數據分析方法主要包括低頻波動幅度（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、分數低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，FALFF）、功能連接（functional connectivity，FC）、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、度中心性（degree centrality，DC）等。與其他研究方法相比較，rs-fMRI 因其重復性好、無創、分辨率高等優勢，現已成為神經影像學研究的首選方法。

2 rs-fMRI 分析方法在甲亢情緒、認知障礙中的研究進展

2.1 甲亢腦自發活動異常

ALFF 是通過計算低頻范圍（0.01～0.08Hz）內功率譜平方根研究局部自發活動的方法，在神經影像學研究中得到了廣泛的應用。在Liu 等和Zhi等的rs-fMRI 研究中均發現甲亢患者后扣帶回皮質（posterior cingulate cortex，PCC）的ALFF 值降低。以往研究發現，甲亢患者邊緣系統葡萄糖代謝降低，PCC 谷氨酸含量降低。以上均可能是甲亢患者PCC 局部腦自發活動異常的原因。ReHo 能夠穩定地反映局部腦神經元活動的時間同步。與ALFF 方法相比較，ReHo 方法對局部腦自發活動檢測具有更高的敏感性，而ALFF 與ReHo 兩種方法相結合可更好反映整個大腦的自發活動。Zhi 等發現甲亢組左側額內側回（medial frontal gyrus，MeFG）的ALFF 值和ReHo 值均減低，且左側MeFG 異常的ALFF 值與漢密爾頓焦慮量表評分和加工速度相關。MeFG 作為前額葉皮質和內側額葉皮質的一部分，被證明是認知、情緒、情感功能調控最重要的大腦區域，包括各種精神活動，如心理靈活性、選擇性注意、任務管理、計劃、監控、工作記憶，提示MeFG局部腦自發活動異常與情緒認知障礙關系密切。MeFG 和PCC 是構成默認模式網絡（default mode network，DMN）的關鍵腦區。以上研究結果雖略有差異，但腦自發活動異常的腦區均屬DMN，因此以DMN 為主的腦自發活動異常可能是甲亢患者相關情緒和認知功能障礙的神經病理基礎。

2.2 甲亢FC 異常研究

FC 分析方法常用于反映不同腦區間動態聯系，亦可反映精神疾病已知環路內腦區的異常連接。海馬作為邊緣系統的核心結構，對學習、記憶和情緒處理至關重要。由于海馬區甲狀腺激素受體的高表達，使得雙側海馬對甲狀腺激素濃度變化異常敏感。Zhang 等選擇雙側海馬作為種子區來研究甲亢患者海馬區域與其他腦區FC 的異常。其研究發現，甲亢患者海馬與雙側邊緣系統、顳葉、丘腦、雙側基底神經節、雙側額葉、腦干和雙側小腦之間的FC 強度減弱。在解剖學上，海馬向內側前額葉皮質（medial prefrontal cortex，MPFC）、前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）、海馬旁回、杏仁核、丘腦、基底節和小腦的投射形成皮質-邊緣-紋狀體-丘腦情緒和認知調節回路，該環路FC 異常提示甲亢可削弱海馬-皮質多條通路。

甲亢患者情緒、認知障礙的發生不僅與大腦局部區域的功能異常有關，且與DMN、突顯網絡（salience network，SN）、認知控制網絡、情緒調節網絡等靜息態腦網絡的內部連接異常也有著極其密切的關系。DMN 主要由后扣帶皮質/楔前葉、內側前額葉/前扣帶皮質、顳頂葉區域和內側顳葉組成，與情景記憶提取、自我反思、情緒管理有關。SN包括扣帶回、雙邊腦島和雙側前額葉皮質，被認為在協調一個整合良好的調節回路中發揮作用，該回路連接了其他大腦網絡和潛在的認知、注意力控制、運動控制和內部和外部顯著事件的識別。DMN、SN 等靜息態腦網絡的功能障礙可損害認知、行為和情緒的自我調節，因此與精神障礙的臨床癥狀有關，如嚴重抑郁障礙、精神分裂癥等。

Liu 等選擇DMN 和SN 的關鍵節點作為種子區，分析Graves 病患者治療前后DMN 和SN 內在連接性的異常，結果顯示，與甲亢狀態相比，抗甲狀腺治療后左側腦島與背側ACC、左側DLPFC 之間的FC 降低得到改善，并認為這可能是甲狀腺功能改善后認知功能恢復的基礎。此外，甲亢患者DMN 與SN 之間FC 增強，然而在治療后二者之前異常的FC較前持續增強，因此，SN 到DMN 的持續性高連通性可能是與甲亢相關的認知和情感缺陷的基礎。

Gottlich 等選擇甲亢狀態下DC 值異常的雙側顳極為種子點進行FC 分析，發現左側顳極與背側ACC、顳下回、額下回（inferior frontal gyrus，IFG）、額中回（middle frontal gyrus，MFG）和緣上回（supramarginal gyrus，SMG）之間的FC 明顯增強，右側顳極與MFG、IFG 和SMG 的FC 明顯增強。MFG 與SMG 均參與認知控制。ACC 作為邊緣系統中最大的部分之一，背側ACC 的活動與認知和特定的運動功能密切相關，而腹側ACC，尤其是亞屬前扣帶皮質，被認為與情緒和情感密切相關。因此Gottlich 等認為短期甲亢可導致顳葉和認知控制網絡之間的FC 異常。Zhang 等研究發現，甲亢患者雙側海馬和雙側腹側ACC 之間的FC 值與抑郁和焦慮呈負相關，因此認為甲亢狀態下靜息態情緒調節網絡同樣受到破壞。Li 等同樣選擇DC 值異常的左側小腦后葉和雙側MeFG 作為種子點行FC分析，結果顯示，小腦與DMN 的顳中葉和雙側MeFG之間FC 減弱。既往小腦一直被認為與運動控制有關，近些年研究發現小腦半球通過小腦-丘腦-皮質和皮質-橋小腦環向前額葉和頂葉投射。甲狀腺激素可通過甲狀腺激素受體影響小腦蒲肯野細胞的形態發育以及小腦顆粒細胞的增殖，而蒲肯野細胞作為小腦的主要輸出細胞，它的退化和丟失會導致小腦深部核的去抑制，從而影響小腦大腦環路之間的連接。此外，小腦與雙側MeFG 之間異常的FC與焦慮相關，提示小腦-DMN 異常的FC 可能是情緒異常的神經病理學基礎。Li 等發現雙側DMN 的MeFG 與左側尾狀核之間的FC 減弱。先前關于強迫癥的研究提供的證據表明，在皮質-紋狀體-丘腦-皮質回路中，尾狀核、ACC 和前額葉皮質之間的FC受損可能導致強迫癥患者認知和行為控制功能受損。由此可見，甲亢組雙側DMN 的MeFG 與左側尾狀核之間的FC 減弱可能構成認知和情緒障礙的病理生理機制。綜上所述，DMN、SN、情緒網絡和認知控制網絡等靜息態腦網絡功能異常，尤其是DMN，可能構成甲亢患者情緒和認知受損的潛在神經機制。

2.3 甲亢腦功能網絡異常

人腦被認為是一個節點網絡，具有“小世界”屬性。每個腦區被認為是一個節點，節點之間由邊連通，反映不同腦區之間的相互連通，表現出小世界的拓撲結構特征，有助于實現信息的高效傳輸。DC是一種基于圖論的腦網絡分析技術，是刻畫節點中心性最直接度量指標，一個節點的節點度越大就意味著該節點的DC 越高，在網絡中就越重要。DC近些年被用于神經精神疾病的研究，具有敏感度高、特異性強等優勢，目前在甲亢腦功能研究中應用較少。

Li 等研究發現甲亢患者左側小腦后葉和雙側MeFG 的DC 值降低，表現為甲亢患者全腦網內直接聯系的數目減少，小腦蒲肯野細胞甲狀腺激素受體的分布可能與甲亢患者小腦后葉DC 值降低有關。Gottlich 等的研究表明雙側顳極的DC 值增加，在之前的PET 研究中，甲亢患者顳葉葡萄糖代謝較正常人降低，這可能是顳極DC 值異常的病理基礎。此外，其還發現左側頂葉皮質DC 值減低，與Li 等的研究結果有所偏差，造成這種差異的原因可能源于不同的數據處理方法和所選擇的總體。前者實驗組則為典型的甲亢患者，而后者實驗對象為短期誘導甲亢狀態。此外，其研究結果同時具有相似性，同屬DMN 的頂葉與MeFG 的DC 值均降低，提示DMN 的DC 值降低與甲亢患者認知功能損傷有關。

3 小結與展望

甲亢情緒、認知障礙發生機制復雜，rs-fMRI 作為一種無創且便捷的檢查方法，有助于探討其神經病理學機制。目前研究結果證實甲亢患者部分腦區腦自發活動異常，且腦區間FC、腦網絡存在異常。至今為止，關于甲亢腦功能成像研究相較于其他神經精神疾病的研究數量上還是有很大差距，研究方法也有待于進一步完善，且部分研究結果存在沖突，因此有必要進行大樣本研究提高結果可信度。目前，關于甲亢腦功能的研究主要集中在大腦半球，既往研究證實小腦腦功能異常與神經精神疾病的發生發展有著極其密切的關系，因此有必要對甲亢小腦功能及小腦大腦相關環路異常與其精神障礙的發生進行探討，以協助臨床上甲亢情緒、認知障礙的檢測，并能達到緩解病情發生、發展的目的。