基于傾向性評分匹配法研究SGLT2i對射血分數中間值心衰患者心血管結局的影響

王宏祥，常 欣

(1.承德醫(yī)學院研究生院，河北 承德 067000 2.河北省承德市中心醫(yī)院，河北 承德 067000)

心力衰竭是由不同病因、不同病理生理機制引起的一組臨床綜合征，包括三個要素：①心臟結構和/或功能異常；②心衰的癥狀和/或體征；③利鈉肽水平升高和/或肺或全身充血的客觀證據[1]。根據左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)，分為射血分數降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分數保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分數中間值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)[2,3]。心衰仍然是全球范圍內發(fā)病率和死亡率的主要原因[4]。近半個世紀以來，心衰的藥物治療一直圍繞強心、利尿、擴血管以及神經內分泌抑制劑[血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素II受體阻滯劑(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)和β-受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑]開展，鮮有突破，尤其在提高心衰患者的生活質量和長期生存期方面。直到2014年，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)應運而生，其以出色表現成為心衰藥物治療的新基石。近年來，隨著眾多大規(guī)模臨床試驗結果的公布，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)在心衰治療領域備受關注。研究表明SGLT2i顯著降低主要心血管不良事件、心源性死亡和心衰再住院率[5～7]。然而現有研究結果和證據主要集中于HFrEF，而在HFmrEF患者的證據有限。在真實世界中，SGLT2i在此類患者中也有較多應用，HFmrEF的發(fā)病機制復雜，患者異質性大，其治療一直是臨床難題，但目前尚缺乏針對此類患者結局的觀察和比較。本研究關注SGLT2i在HFmrEF領域的應用，力求提供更多的數據和證據，實現SGLT2i在該領域治療的突破。由于兩組患者治療方案的選擇不是基于隨機分配的方法，因此可能存在選擇偏倚。為了校正潛在的混雜因素對研究結果可能造成的影響，我們采用傾向性評分匹配分析，調整組間個體差異，做到研究對象在組間均衡可比。現報告如下。

1 資料與方法

1.2研究方法:根據治療方案不同分為暴露組和對照組。對照組患者應用指南導向的常規(guī)心衰治療,包括ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、利尿劑、強心劑及血管擴張劑。暴露組在常規(guī)心衰藥物治療的基礎上聯(lián)合SGLT2i達格列凈片10 mg,1次/d,兩組維持治療方案治療至少6個月(圖1)。以年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、冠心病病史、卒中史、經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)史、冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)史、永久起搏器植入史、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)及B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平等觀察指標作為傾向性評分匹配要素，對兩組進行1∶1傾向評分匹配(卡鉗值0.15)。雖然急性心肌梗死患者可以出現心功能減低、LVEF水平下降，但接受有效的早期再灌注治療后能很快恢復，因此我們排除了急性心肌梗死患者。

1.1 研究對象:本研究為單中心回顧性隊列研究，收集2019年1月至2021年12月在承德市中心醫(yī)院就診的慢性HFmrEF患者數據，納入標準：①年齡≥18歲，符合心衰診斷標準且40%≤LVEF≤49%；②在常規(guī)心衰藥物治療的基礎上聯(lián)合或不聯(lián)合SGLT2i藥物。排除標準：①急性心肌梗死；②在觀察期間對SGLT2i不耐受而停藥。

1.3隨訪和結局:收集患者人口統(tǒng)計學資料、既往史、現病史、部分實驗室檢驗結果、超聲心動圖等資料。LVEF由經驗豐富的超聲心動圖檢查醫(yī)師進行測量，隨訪主要是收集患者的復診資料以及電話隨訪完成。主要終點事件為因心衰住院、因心衰緊急就診和心血管原因死亡的復合終點，次要終點事件為全因死亡。

1.4統(tǒng)計分析:連續(xù)變量的分布符合正態(tài)分布以均數±標準差表示，行t檢驗，不符合正態(tài)分布以中位數(四分位數)[M(P25，P75)]表示，采用Wilcoxon秩和檢驗；分類變量用百分比(%)表示，酌情使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。使用Kaplan-Meier方法生成生存曲線，應用多變量Cox比例風險回歸對終點事件進行分析，治療效果以風險比(HR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)表示。采用SPSS26.0軟件分析數據，P<0.05表示差異或關聯(lián)有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

共納入728例患者，其中暴露組192例，對照組536例。病例隨訪時間6-42個月，中位隨訪時間19(13，29)個月。在傾向性評分匹配前，與對照組相比，暴露組患者年齡更低，eGFR、LVEF、BNP水平更高，吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、PCI病史比例更高。經過1∶1傾向性評分匹配后，生成108對匹配對，兩組患者基線特征均衡，不再具有統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 傾向性評分匹配前后患者的基線特征[BNP用M(P25，P75)描述；余項數值用，

主要復合終點事件的累積發(fā)生率分別為暴露組0.28、對照組0.46，暴露組發(fā)生風險低于對照組，HR=0.51(95%CI:0.30～0.86,P=0.01)。因心衰住院的累積發(fā)生率分別為暴露組0.25、對照組0.40，暴露組發(fā)生風險低于對照組，HR=0.53(95%CI:0.30～0.94,P=0.027)。因心衰緊急就診的累積發(fā)生率分別為暴露組0.14、對照組0.26，暴露組發(fā)生風險低于對照組，HR=0.43(95%CI：0.20～0.97，P=0.035)。心血管原因死亡的累積發(fā)生率分別為暴露組0.05、對照組0.14，全因死亡的累積發(fā)生率分別為暴露組0.21、對照組0.36，兩組之間心血管原因死亡和全因死亡的發(fā)生風險無統(tǒng)計學差異(HR=0.44,95%CI:0.15～1.28,P=0.12;HR=0.54,95%CI:0.26～1.10,P=0.081)見表2、圖2和圖3。

圖3 暴露組和對照組次要終點事件的累積發(fā)生率

3 討 論

本研究是一項利用真實世界數據評估SGLT2i達格列凈對HFmrEF患者預后影響的單中心隊列研究，中位隨訪時間為19個月，研究發(fā)現，在慢性HFmrEF患者中，SGLT2i達格列凈組與對照組相比，降低了49%的主要終點風險(因心衰住院、因心衰緊急就診和心血管原因死亡的復合終點)，這主要與達格列凈顯著降低因心衰住院風險和因心衰緊急就診風險相關。

在大型恩格列凈、卡格列凈和達格列凈心血管結局試驗(EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS研究、DECLARE-TIMI 58 研究)背景下[5]，評估SGLT2i在特定表型心衰(HFrEF和HFpEF)患者中應用的研究相繼開展。具有里程碑意義的DAPA-HF研究[7]首次在確診HFrEF患者中評估SGLT2i達格列凈的療效，結果顯示SGLT2i顯著降低心衰惡化和心源性死亡所組成的復合終點風險；SGLT2i治療HFpEF患者的隨機對照試驗薈萃分析顯示SGLT2i降低了HFpEF患者的心血管死亡或因心衰住院的綜合風險[8]。SGLT2i在這些大規(guī)模臨床試驗中顯示出前所未有的心血管益處[9～11]，國內外心衰指南[2,12]重點關注SGLT2i在HFrEF治療中的應用，推薦級別(I,A)。然而，SGLT2i在HFmrEF中的證據有限，HFmrEF能否取得和LVEF<40%患者一樣的生存獲益需要更多大型隨機對照研究證明。基于目前的隨機臨床試驗結果，2022年美國心臟病學會(American College of Cardiology,ACC)/美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)心衰管理指南更新了在HFmrEF中關于SGLT2i的治療建議，推薦級別(IIa，B-R)[4]。目前仍然缺乏SGLT2i在亞洲人群尤其是在HFmrEF患者中對心血管終點事件的研究。我們利用真實世界數據對這一人群進行觀察研究，發(fā)現在伴或不伴2型糖尿病的HFmrEF患者中，SGLT2i達格列凈可以降低主要療效終點風險(因心衰住院、因心衰緊急就診和心血管原因死亡的復合終點)，尤其是因心衰住院風險和因心衰緊急就診風險。

本研究結果與大樣本隨機對照研究結果一致，說明SGLT2i不僅僅改善HFrEF患者的心血管預后，同時在HFmrEF患者中也有明顯的獲益。但是，我們觀察到在心源性死亡和全因死亡終點上，兩組間沒有明顯的統(tǒng)計學差異。這一結果與恩格列凈心血管結局試驗結果形成對比。雖然我們不能忽視SGLT2i類藥物之間存在差異，但還有其他可能的原因。在研究設計上存在顯著差異，觀察性研究和隨機對照研究之間的效應量比較具有挑戰(zhàn)性。研究人群存在差異，EMPA-REG OUTCOME研究的研究對象為伴心血管疾病的2型糖尿病患者，DECLARE-TIMI 58 研究的研究人群大多數沒有動脈粥樣硬化性心血管疾病，本研究關注HFmrEF患者并非全部合并糖尿病，且約70%的患者有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史，這或許在一定程度上可以解釋造成結局差異的原因。此外也可能與本研究樣本量較小和隨訪時間較短有關，我們將進一步擴大樣本量并延長隨訪時間，提供更多的數據觀察SGLT2i對HFmrEF患者生存預后的影響。

本研究有一定的局限性。首先，由于為觀察性研究，盡管有可靠的統(tǒng)計學方法，包括傾向性評分匹配等，但仍不能排除殘留的、未測量的混雜因素可能性。即使在結構良好的醫(yī)院數據庫中采集數據，患者對治療的依從性和醫(yī)生的用藥習慣等因素都可能會造成選擇偏倚。其次，雖然我們納入伴或不伴2型糖尿病的患者擴大了可獲得數據的人群范圍，但是我們是單中心研究，樣本量相對較小，未來需要大規(guī)模前瞻性研究證實。第三，本研究旨在觀察SGLT2i達格列凈在真實世界中對伴或不伴2型糖尿病的慢性HFmrEF患者預先設定的心血管結局的影響，并未關注其安全性，例如生殖器感染、糖尿病酮癥酸中毒、骨折、截肢、癌癥等結果的風險。

本研究利用真實世界數據，評估SGLT2i對慢性HFmrEF患者的心血管預后的影響。結果表明，SGLT2i達格列凈顯著降低了伴或不伴2型糖尿病慢性HFmrEF患者因心衰住院、因心衰緊急就診的風險。