牽張速率對牽張成骨區骨再生與礦化影響的研究進展

劉 凱 綜述， 艾合買提江·玉素甫 審校

20世紀50年代Ilizarov發現并命名的牽張成骨(DO)技術已在創傷、矯形等骨科手術中應用廣泛[1-9]。該技術旨在將骨痂愈合機制與機械牽張力的生物力學性質相結合，在牽引間隙以可調控的方式形成新骨，恢復骨長度。對長骨而言，1 mm/d的牽拉速度是被學者普遍認可的[1,10-19]。但因從帶架直到形成新骨礦化的周期較長，使該技術也伴隨較多的并發癥，骨不愈合是其中之一。盡管已有研究描述了手術、物理和藥物等干預措施以確保在DO過程中成功形成新骨[20-24]，但這些方法因價格昂貴、操作繁瑣有時在臨床上難以施行。

DO的療程和效果很大程度上由骨再生及礦化的過程所決定，其中牽拉速度和頻率對牽張區再生骨質量的影響越來越得到學者們的重視。近年來，基于DO的交替牽拉-壓縮(CDC)技術以張力-應力法則為基準[25-27]，憑借骨愈合所需的斷端生物應力刺激，為骨愈合創造有利的力學環境，一定程度上縮短了骨礦化及帶架時間。此外，該技術操作簡便，避免了多次手術治療造成的血管、軟組織損傷等手術創傷，進一步降低了骨不連的發生率。故有學者[24]嘗試分別在牽張期、礦化期運用不同的CDC技術促進新骨再生，縮短治療周期，以減輕牽張操作及帶架給患者帶來的痛苦，但目前仍無確定的治療標準。因此，本文從速度、頻率、幅度、周期4個方面進行文獻綜述，探討牽張速率對牽張成骨區骨再生與礦化的影響，為臨床治療提供理論參考。

1 速度

據報道[28-33]，牽拉速度在很大程度上影響著牽張區新骨的形成。1 mm/d的牽張速度是被普遍認可的，<1 mm/d 的牽張速度會延緩骨形成，適當增加牽拉速度對血運和肌組織有積極作用。1～1.5 mm/d的牽拉速度可在牽張區創造低氧環境，并保持良好的血管連續性，刺激血管再生為新骨的形成提供豐富的血氧條件，加速新骨形成及礦化。但速度>1.5 mm/d時，易發生纖維融合或軟骨增生。

Ilizarov et al于1997年在動物實驗中發現，以2 mm/d的速度延長及固定4周后，骨折端以結締組織愈合；速度為1 mm/d時，則為骨痂愈合。Mills et al[34]在綿羊下頜骨牽張模型研究牽拉速度對新骨形成的生物力學、礦化和組織學特性的影響時發現，新骨礦化效果1 mm/d的牽拉速度優于2～4 mm/d。Black et al[28]在類似的研究中也發現，牽拉速度>1 mm/d時，纖維骨量隨牽拉速度的增加而增加，而新骨量相對減少。對長骨的研究[35]結果顯示，當每天牽拉超過1.5 mm時，顯著延遲牽張區骨形成，造成不完全骨痂對合；當每天牽拉0.5 mm時，骨形成變緩致早期骨痂對合，造成延長受阻。臨床應用中多采用1 mm/d的牽張速度。Matsuhashi et al[4]采用了壓縮-牽張-再壓縮方法成功治愈了2例股骨骨折術后骨不連接患者，牽拉速度為1 mm/d。Biz et al[5]以1 mm/d的牽拉速度成功治愈72例非感染性長管狀骨骨不愈合患者。Szelerski et al[9]以1 mm/d的速度成功治愈了75例髓內釘術后骨不愈合患者。

2 頻率及幅度

頻率及幅度意為達到牽拉速度而每日實施牽拉的次數及相匹配的長度。在適宜牽拉速度范圍內，牽拉頻率與形成新骨的能力成正比，幅度與其成反比。在牽拉-壓縮過程中，幅度過大的牽拉力會造成牽張區軟組織中的血管破裂并形成微血腫，使愈合過程中斷，小幅度牽拉則無這些不良反應。Ilizarov et al于1997年在狗脛骨的實驗中發現，當頻率為60次、幅度為每次0.017 mm時，不易在牽張區產生纖維結締組織，礦化1個月后的骨密度與正常骨類似，而牽拉幅度為每次1 mm時的實驗動物在礦化半年后才能達到正常骨密度。另外，Paley et al[29]的研究表明，在間歇牽張過程中，牽張裝置突然激活造成的微創傷在連續激活時會消失。Poort et al[30]在應用液壓牽張器建立豬下頜骨牽張模型的研究中顯示，持續高頻率、低幅度的低牽拉力刺激牽張區成骨的效果優于間斷高牽拉力。因此，持續高頻率、低幅度牽拉可以加速成骨。大多數學者[1,3-5,9-11]推薦速度為1 mm/d時, 頻率為每天 2～4次，每次幅度0.25～0.50 mm。

目前，以液壓驅動原理設計的自動牽張裝置因其準確、持續及高效牽張的優勢被學者關注。Ploder et al于1999年使用了第一臺電動牽張成骨(ACDO)裝置，該裝置能夠以0.04 mm/h的速度牽拉搬移夾塊。隨后Crane et al于2004年對ACDO程序的電機驅動機制進行了可行性研究，使ACDO裝置允許的最大牽張距離達到15 mm。Zheng et al于2008年在兔下頜骨牽張模型中應用1.5 V紐扣鋰電池作動力驅動的ACDO并以每秒8次、每天2圈的速度牽拉，取得了良好的牽張區骨愈合效果。Hatefi et al[31]于2019年研制了精度為7.6 nm、平均誤差為每次0.06 nm的電機驅動ACDO裝置，證實了高頻率、低幅度的牽拉新骨形成效果更好。筆者認為ACDO技術的進步有望將高頻率、低幅度牽張力在臨床治療中普及，但最佳的牽拉頻率及幅度仍未可知。

3 周期

完成一次DO所經歷的時間即為周期。依據牽張長度的大小，周期也長短不一。Ilizarov et al于1988年將DO過程分為3個階段：潛伏期、牽張期、固定期。潛伏期是截骨術后至牽張期開始前，一般為5～7 d。潛伏期的生物活性與骨折愈合初期相似，主要表現為血腫形成，骨折端的骨細胞、破損的骨膜等發生壞死，并釋放多種成骨因子[32-35]。牽張期是利用牽張裝置以恒定的速度持續穩定的牽張-分離兩截骨端。在持續穩定的機械拉力刺激下，牽張區的成骨細胞及成骨因子處于高活性狀態，持續發生牽張間隙內骨生成的級聯反應。牽張期結束后即進入到固定期，在穩定的固定條件下，牽張區的類骨質進一步轉化為礦化骨。在DO過程中，牽張長度決定著牽張期時長，固定期則提示著牽張間隙骨痂塑形及鈣鹽沉積情況。隨著牽張長度的增加，DO周期也不可避免的被延長，使并發癥發生的風險增大，如釘道感染、牽張區延遲愈合或不愈合。為加速牽張區新骨形成，減少并發癥，縮短DO周期，多節段DO技術、聯合髓內釘或加壓鋼板的改良DO技術、CDC技術等被應用于臨床[5,9,12,32-35]。另外，一些物理、藥物等干預措施也被證實可在DO過程中成功加速骨形成，縮短DO周期，但這些方法因價格昂貴、操作繁瑣多停留在實驗階段[20-24]。

CDC技術應用于固定期，因其遵循張力-應力法則，且具有貼合人體生理性成骨過程的優勢，在加速骨形成的同時減少了延遲愈合、不愈合等并發癥的發生，可有效縮短DO周期。Biz et al[5]在成功治療72例股骨干骨折不愈合患者時，運用的CDC方案為：壓縮期0.5 mm/d×7 d，7 d間歇期后，牽拉期0.5 mm/d×7 d，循環反復至骨愈合。Szelerski et al[9]在治療24例脛骨創傷后假關節患者時應用的CDC方案為：壓縮期1 mm/d×7 d，牽拉期0.5 mm/d×7 d，反復4個周期，患者均獲得骨愈合。Baruah et al[36]成功治愈了1例因骨發育不良造成的頑固性骨不愈合患者時設計的CDC方案：壓縮期0.5 mm/d×7 d，牽拉期0.5 mm/d×7 d，間歇3～5 d，循環3個周期后，再以0.25 mm每3天的速度壓縮至骨愈合。另外，Matsuhashi et al[4]成功治愈5例非感染性長骨骨折不愈合患者采用的CDC方案：先對不愈合端加壓并維持2周，然后以1 mm/d的速度逐漸牽拉10～14 mm，維持2周后再以1 mm/d的速度進行壓縮，循環反復直至斷端愈合。因此，在固定期應用CDC技術可有效預防牽張區延遲愈合或不愈合。多數學者[6,19-21,29-32,36-38]在應用CDC技術時認為，壓縮后間歇再進行牽拉是有必要的，間歇期給予了新生血管爬行及成骨細胞適應力學改變的時間，防止應力變化過快造成二次損傷。如同在潛伏期，允許前成骨細胞或成骨細胞在此期間釋放多種成骨因子，促進骨形成。然而，國內外研究主要將加快牽張區成骨的重心置于縮短固定期，對CDC技術如何應用于牽張期尚無定論。

4 總結

牽拉速度、頻率、幅度及周期對于DO術后成骨效果的影響是顯著的。牽拉速度較大時，頻率慢，幅度大而周期長，牽張區出現纖維組織連接或軟骨增生；牽拉速度較小時，頻率快、幅度小而周期短，將延長間隙使新生骨提前閉合。因此，在每日牽拉速度固定的前提下，頻率越高，幅度越小，新骨形成越好，礦化周期越短。但適當加快牽拉速率對縮短骨延長周期并獲得切實臨床療效的具體方案還有待進一步研究。