宮頸胃型腺癌1例分析

孫多祥 項蘭 李長雨 吳龍英 莊雅麗

宮頸胃型腺癌是指具有胃型分化特征的黏液性腺癌，高度分化時稱宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma，MDA)，是一種較少見的宮頸腺癌亞型，臨床罕見，占所有宮頸腺癌1%～3%[1]。宮頸MDA早期癥狀不典型，體征不特異，甚至細胞學檢查及宮頸表面活檢均無法檢出。臨床極易造成延誤診斷，本文報道1例首次就診即明確診斷并規(guī)范治療的宮頸MDA，并就其臨床及病理特點進行探討，以期提高其早期診斷率。

患者，女，46歲，已婚，既往月經(jīng)規(guī)則，13歲初潮，7/25 d，末次月經(jīng)：2021年12月3日，1-0-3-1(婚育史：足月產(chǎn)1次-無早產(chǎn)-流產(chǎn)3次-現(xiàn)有子女1人)。因“陰道流液1月余，發(fā)現(xiàn)宮頸占位10余天”入院。患者近一個月陰道流液，色清黏液狀，自認為白帶增多，未診療。2021年11月25日因陰道流液癥狀持續(xù)而就診，婦科檢查：宮頸外觀肥大，自宮頸口排液較多，宮頸偏右側觸及一直徑約5 cm包塊，質硬。宮頸及子宮活動度良好，宮旁未觸及異常，骶主韌帶彈性良好，肛查:直腸黏膜光滑，宮頸偏右側觸及一直徑約5 cm包塊，活動度尚可。B超示：宮頸內(nèi)見69 mm×61 mm×57 mm混合性回聲，內(nèi)見短條狀血流信號。宮頸液基細胞學檢查(TCT)：非典型腺細胞(AGC)，宮頸管來源可能；人乳頭瘤病毒(HPV)：陰性。于月經(jīng)后2021年12月8日以“宮頸占位”收治入院。考慮宮頸內(nèi)生型占位，臨床高度懷疑宮頸惡性腫瘤，入院后行宮頸管深部活檢，并同時行盆腔磁共振檢查，結果提示：宮頸區(qū)占位，考慮平滑肌瘤伴變性可能性大，微偏腺癌待排。宮頸管深部活檢病理回報：(宮頸管活檢)考慮為高分化宮頸胃型腺癌(圖1)。臨床診斷：高分化宮頸腺癌IB3期，于2021年12月10日在全麻下行經(jīng)腹廣泛全子宮+雙附件切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結清掃術+闌尾切除術+大網(wǎng)膜切除術。

注：宮頸纖維肌性間質內(nèi)見散在的黏液腺體，部分腺體形態(tài)不規(guī)則，腺細胞大部分形態(tài)溫和伴胃型分化，少量腺體有異型性

病理檢查：(1)大體。宮頸管長4.5 cm，直徑約4.5 cm，宮頸膨大，管壁增粗呈水桶樣，見一灰白色腫物，范圍約5.5 cm×5 cm，累及宮頸1周，肉眼累及子宮下段，腫物切面灰白色，部分區(qū)域見大小不等囊腔，囊內(nèi)含黏液(圖2)。(2)鏡下。宮頸間質纖維組織中見較多黏液性腺體，腺體雜亂，部分呈葉狀，部分形態(tài)不規(guī)則，腺細胞大部分分化良好，細胞質豐富，少部分腺細胞異性，核大深染，核仁明顯(圖3)。(3)免疫組化。MUC-6(+)(圖4)，特殊染色PAS(+)(圖5)。

注：宮頸膨大，管壁增粗呈水桶樣，見一灰白色腫物，腫物切面灰白色，部分區(qū)域見大小不等囊腔，囊內(nèi)含黏液

注：宮頸間質纖維組織中見較多黏液性腺體，腺體雜亂，形態(tài)不規(guī)則，細胞大部分分化良好，細胞質豐富，少部分腺細胞異性，核大深染，核仁明顯

注：免疫組化，腺細胞中幽門黏液標記物MUC-6(+)

注：特殊染色PAS(+)，細胞漿富含偏中性黏液性物質

病理診斷：(1)宮頸浸潤性腺癌，高分化胃型(微偏腺癌)；浸潤宮頸纖維肌壁深層(12/15 mm)；可見脈管癌栓；腫瘤向上未累及宮體內(nèi)膜及肌壁，向下累及陰道壁；陰道壁切緣、兩側宮旁未見腫瘤；(2)左側盆腔淋巴結見1枚癌轉移。(3)免疫組化顯示腫瘤細胞。CEA(-)，PR(-)，ER(-)，PAX8(+)，MUC6(+)，PAS(+)。

討論

宮頸腺癌占原發(fā)宮頸惡性腫瘤約25%[2]，高危型HPV持續(xù)感染已被證實與大多數(shù)宮頸腺癌相關，少數(shù)為非HPV相關宮頸腺癌，包括宮頸子宮內(nèi)膜樣腺癌、透明細胞癌、及胃型腺癌等[1]。組織形態(tài)學特征看似溫和，異型性不明顯，病理診斷難以與良性疾病區(qū)分，此為宮頸MDA延誤診斷原因之一。其生物學行為具有惡性腫瘤特點，具有高度侵襲性，又稱惡性腺瘤[3-4]。其病理特征為腺體增生，密集而紊亂，超出正常宮頸內(nèi)膜腺體位置，深入宮頸間質甚至達宮頸肌層，腺體大小不一，部分形態(tài)極不規(guī)則，常成角或囊狀，部分具有腔內(nèi)乳頭[5]。部分腺體細胞核大深染、核仁明顯染色質粗糙，此類腺體細胞被認為具有異型性的腺癌細胞[6]。宮頸微偏腺癌MDA為非HPV相關腺癌，HPV檢測陰性，ER、PR陰性提示非激素依賴性。但是幽門黏液標記物MUC-6陽性，且極具特異性，PAS染色可顯示出幽門腺黏液特征，提示MDA腺體細胞漿富含偏中性的黏液性物質[7]。因此本例患者癌灶MUC-6及PAS染色均為典型陽性。

關于其分子機制的研究，目前有報道[8]稱MDA有41%表現(xiàn)為p53突變型染色，其中彌漫強陽性者24%、無著色者17%；二代測序證實有p53基因的突變；此外，部分病例與Peutz-Jeghers綜合征有關。該綜合征是由于STK11基因種系突變所致的常染色體顯性遺傳，而相關研究表明半數(shù)以上的散發(fā)宮頸MDA病例存在STK11基因突變[8]。

臨床上宮頸MDA早期癥狀不典型，進展期主要表現(xiàn)為大量陰道排液，也可表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血，接觸性出血少見。其中陰道流液較為常見，但易與女性下生殖道炎癥所致陰道分泌增多相混淆。體征不特異，宮頸MDA多為內(nèi)生性生長，子宮頸外口多呈光滑或糜爛狀，子宮頸肥大，病灶多位于子宮頸管中上部，形成所謂的“桶狀”子宮頸，而無肉眼可見的外生性病灶，甚至細胞學檢查及宮頸表面活檢均無法檢出，此為宮頸MDA延誤診斷另一主要原因。因此，臨床上細胞學篩查(TCT)及宮頸管搔刮(ECC)取材應當盡量充分，針對異常陰道流液患者應高度警惕，診斷困難者因及時行宮頸管深部活檢，及早明確診斷。超聲檢查可表現(xiàn)為多發(fā)囊性病變或實性變，病灶邊緣光滑，周圍血管增多，其與宮頸肌瘤囊性變的鑒別要點為MDA伴有病灶周圍的血管增生；MDA的MRI特征表現(xiàn)為特異性的“宇宙征”，即中央為較小的囊性或實性病灶，周圍包繞著較大的囊腫，尤其是T1W1序列低信號，T2W2序列呈高信號，此特點為MDA與宮頸肌瘤囊性變的MRI表現(xiàn)區(qū)別之處。根據(jù)《子宮頸胃型腺癌臨床診治中國專家共識(2021版)》[9]宮頸MDA治療同宮頸鱗狀細胞癌類似，手術為主，以廣泛性全子宮雙附件切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結清掃術為基本術式，考慮胃型腺癌應同時行大網(wǎng)膜切除術+闌尾切除術以全面分期。術后輔助化療及放療，因腺癌放療不敏感，宜行同期放化療。宮頸MDA雖分化良好，但高度侵襲，易發(fā)生早期轉移，預后不良[9]。本例患者雖臨床分期較早(IB3期)，病灶局限于宮頸，但已發(fā)生盆腔淋巴結轉移，目前術后20余天，限期放化療及嚴密隨訪。