7-甲基-3,4-二苯基-1H-異香豆素的合成研究*

2022-11-09 11:41:32余麗梅劉奕禎陶李明

廣州化工 2022年19期

余麗梅，劉奕禎，劉卉，陶李明

(湘南稀貴金屬化合物及其應用湖南省重點實驗室，湘南學院化學與環境科學學院，湖南郴州 423000)

異香豆素是一類重要的含氧雜環化合物，具有抗菌、消炎、抗癌、抑制蛋白酶等多種生物活性，是許多天然化合物的活性結構，鑒于其強大的藥用價值，異香豆素類化合物的合成方法及活性研究一直是研究的熱點鄰域[1-3]。過渡金屬具有空的d軌道或者d軌道電子，容易形成配合物，降低反應的活化能以促進反應的進行。過渡金屬(如釕、銠、鈀、銅、鈷、鐵等)催化的反應具有高效和高選擇性的特點受到人們的廣泛關注，尤其是在構建復雜結構的氧、氮等雜環化合物方面尤其引人矚目[3-6]。如鄰炔基芳香甲酸及其酯通過分子內環合、芳基酸或芳基醛與不飽和炔烴環化合成含氧雜環化合物，鄰炔基芳香胺環化合成含氮雜環化合物等。本文以碘苯、苯乙炔以及苯甲酸為基本原料，經過渡金屬鈀催化的Sonogashira交叉偶聯反應[7]、Co/Cu催化的[4+2]環化反應，兩步合成7-甲基-3,4-二苯基-1H-異香豆素，反應條件溫和，產率較高，且催化體系均可以回收重復使用，反應對環境友好。合成方法見圖1。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所有試劑均為分析純;實驗用水為蒸餾水;DPX-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)，瑞士Bruker公司;X4型顯微熔點儀,上海長方光學儀器有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 二苯乙炔的合成

在25 mL的Schlenk反應瓶中，加入碘苯(1)204.0 mg(1 mmol)、苯乙炔(2)122.6 mg(1.2 mmol)、醋酸鈀6.7 mg(0.03 mmol)、碳酸銫651.6 mg(2 mmol)、四丁基溴化銨(TBAB)1.5 g和蒸餾水15 mg，氮氣氛中反應溫度120 ℃左右，反應過程中用薄層色譜(TLC板)跟蹤反應進度，待反應完全后，冷卻至室溫，反應混合物用環己烷萃取(10 mL)三次，合并有機相，萃取液經減壓蒸干得粗產品，粗產品再經柱層析分離提純得二苯乙炔(A),白色固體163.9 mg，產物收率為92%。Mp. 62.5 ℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.60～7.51(m, 4H)， 7.39～7.26(m, 6H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 132.0，128.7，128.6，123.7，89.7。

1.2.2 7-甲基-3,4-二苯基-1H-異香豆素的合成

在25 mL的Schlenk反應瓶中，加入4-甲基苯甲酸(3)67.6 mg(0.5 mmol)、苯乙炔(A)61.3 mg(0.6 mmol)、五甲基環戊二烯基羰基二碘合鈷23.9 mg(0.05 mmol)、氧化銅79.6 mg(1 mmol)、100 mg分子篩和2 g聚乙二醇-400，反應溫度100 ℃左右，反應過程中用薄層色譜(TLC板)跟蹤反應進度，待反應完全后，冷卻至室溫，反應混合物用乙醚萃取(10 mL)三次，合并有機相，萃取液用飽和食鹽水(5 mL)洗滌三次，無水Na2SO4干燥，經減壓蒸干得粗產品，粗產品再經柱層析分離提純得目標產物7-甲基-3,4-二苯基-1H-異香豆素(B)，白色固體157.1 mg，產物收率為84%。mp. 169.4～172.2 ℃；1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.20(d,J=0.5 Hz, 1H)，7.45～7.38(m, 4H)，7.33～7.31(m, 2H)，7.25～7.23(m, 2H)，7.21～7.17(m, 3H)，7.09(d,J=8.5 Hz, 1H)，2.46(s, 3H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ(ppm) 162.5，150.1，138.5，136.4，136.0，134.5，133.0，131.2，129.3，129.2，129.1，128.8，128.1，127.9，125.4，120.3，116.9，21.3。

2 結果與討論

2.1 二苯乙炔(A)的合成

表1 二苯乙炔的合成Table 1 Synthesis of 1,2-diphenylethyne

以碘苯(1)和苯乙炔(2)為原料，通過Sonogashira交叉偶聯反應制備二苯乙炔(A)，實驗結果見表1。為了促進反應的進行，以苯乙炔稍許過量(物質的量：碘苯/苯乙炔=1:1.2)進行反應。過渡金屬鈀在偶聯反應中具有很好的催化活性，在該反應中，Pd(OAc)2的催化效果優于PdCl2，用量為0.03 mmol為最佳(序號：1～4)。弱堿性環境有利于該反應的進行[8]，以Cs2CO3營造的弱堿性環境，反應效果明顯高于K2CO3和NaOAc，用量以1 mmol為最佳(序號：2，5～8)。反應以水為溶劑，并輔以TBAB，使反應具有很好的綠色性，TBAB作為相轉移催化劑可以促進有機反應物的互溶，同時也有利于穩定鈀催化劑的活性[9]，1.5 g的TBAB的加入，使反應效果變得更為理想(序號：2,9～10)。隨著反應溫度的升高，反應時長縮短，反應產率升高，溫度過高則副產物也相應增加，適宜的溫度為120 ℃(序號：11～12)。實驗結果表明，較佳的反應條件是：1 mmol碘苯、1.2 mmol苯乙炔、0.03 mmol醋酸鈀、2 mmol碳酸銫、1.5 g TBAB和15 mg蒸餾水，溫度120 ℃，反應5 h，產率92%。

2.2 7-甲基-3,4-二苯基-1H-異香豆素(B)的合成

以4-甲基苯甲酸(3)和二苯乙炔(A)通過[4+2]環化反應合成目標產物7-甲基-3,4-二苯基-1H-異香豆素(B)，實驗結果見表2。以二苯乙炔稍許過量(物質的量：4-甲基苯甲酸/二苯乙炔=1:1.2)進行反應。過渡金屬鈷和銅都具有良好的催化活性且廉價易得，在反應中，Cp*Co(CO)I2與CuO協同對反應進行催化，實驗結果表明，Cp*Co(CO)I2催化效果優于CoI2和[Cp*CoI2]2，用量以0.05 mmol為最佳(序號：1～5)，CuO作為助催化劑，效果明顯高于CuCl2和Cu2O，用量以1 mmol為最佳(序號：2，6～7)。分子篩具有多孔、比表面大的特點，有助于降低反應的活化能，不添加分子篩，反應產率明顯降低(序號：8)。溫度對反應的影響也很明顯，適宜的溫度為100 ℃(序號：2，8～10)。PEG-400無毒價廉，該步反應溶劑為PEG-400，避免傳統有機溶劑的使用對環境的污染，使反應具有較好的綠色性且反應效果很理想。實驗結果表明，較佳反應條件是：0.5 mmol 4-甲基苯甲酸、0.6 mmol苯乙炔、0.05 mmol五甲基環戊二烯基羰基二碘合鈷、1 mmol氧化銅、100 mg分子篩和2 g PEG-400，溫度100 ℃，反應18 h，產率84%。