分泌型卷曲相關蛋白5與妊娠期糖尿病患者產后糖代謝異常的關系研究

楊冠蘭，鄭丹，楊冠佼，劉艷△

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是孕期女性常見的內分泌代謝異常疾病，近年來，隨著多胎政策開放、生活水平提高以及晚孕人群增多，我國GDM的發病率呈升高趨勢［1］。GDM可導致新生兒低血糖、大于胎齡兒、早產等不良妊娠風險增高，并且會增加子癇前期、孕期感染等疾病的發生概率，對孕婦、胎兒都產生不利的影響［2］。除此以外，大量研究證實［3-4］，與無GDM病史的產婦相比，GDM患者產后患2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的風險會明顯升高。因此，對于有GDM病史的女性應進行終身的糖代謝評估，以便降低T2DM的發病率，然而在臨床實際工作中，只有少部分GDM患者會在產后進行規范性的糖代謝評估［5］。若能通過有效的手段篩查出產后糖代謝異常的高危人群，對這類人群進行重點提醒，將能有效提高GDM患者的產后隨訪效率。分泌型卷曲相關蛋白5（secreted frizzled-related protein 5，SFRP5）是一種與GDM密切相關的生物標志物，在GDM患者外周血中SFRP5呈異常低表達，且與胰島素抵抗呈負相關［6］。目前，SFRP5的表達與GDM患者產后糖代謝相關的研究鮮見。鑒于此，本研究分析SFRP5與GDM患者產后糖代謝異常的關系，以期為臨床科學建立GDM患者的產后隨訪策略提供參考，現將研究結果整理如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年6月—2021年8月在貴陽市婦幼保健院進行診治的GDM患者238例。納入標準：（1）符合妊娠合并糖尿病診治指南（2014）中關于GDM的相關診斷標準［7］。（2）臨床以及隨訪資料齊全。排除標準：（1）非自然受孕、多胎妊娠者。（2）孕前糖尿病患者。（3）合并妊娠期高血壓疾病、肝腎功能障礙者。（4）伴有未能控制的其他內分泌疾病者。（5）產后需要使用影響糖代謝分泌的藥物者。（6）隨訪期間再次受孕者。所有患者于產后12周進行門診復查，采用75 g葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）評估糖代謝狀態，根據《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》［8］中的相關標準將其分為糖代謝正常、空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG）、糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）以及T2DM，其中糖代謝正常者納入糖代謝正常組，IFG、IGT以及T2DM患者納入糖代謝異常組。所有入組患者均對本次研究內容知情同意，本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法 收集患者的年齡、孕前體質量指數（BMI）、糖尿病家族史、產次、孕期、是否使用胰島素、新生兒體質量等一般資料。另收集所有患者在診斷GDM時的空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、OGTT 1 h血糖、OGTT 2 h血糖、空腹胰島素（fasting serum insulin，FINS）、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、三酰甘油。在診斷GDM時抽取所有患者的空腹靜脈血5 mL，采用3 000 r/min離心10 min，提取上層血清，采用上海信裕生物科技有限公司的人SFRP5酶聯免疫吸附試劑盒檢測血清SFRP5水平，應用酶標儀（Elx800，美國Biotek公司）在450 nm波長下測定吸光度，再通過標準曲線計算樣品中SFRP5的水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0進行數據處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，2組間均數比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析GDM患者產后糖代謝異常的危險因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析相關指標對GDM患者產后糖代謝異常的預測價值。檢驗水準雙側α=0.05。

2 結果

2.1 GDM患者產后12周糖代謝轉歸情況 門診復查結果顯示，192例（80.67%）GDM患者產后12周糖代謝正常。46例（19.33%）GDM患者產后12周糖代謝異常，其中IFG 3例，IGT 39例，T2DM 4例。

2.2 糖代謝正常組和糖代謝異常組的相關資料比較2組的年齡、糖尿病家族史、產次、孕期是否使用胰島素、新生兒體質量、FBG、OGTT 2 h血糖、FINS、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、LDL-C、三酰甘油比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；糖代謝異常組的孕前BMI、OGTT 1 h血糖均高于糖代謝正常組，血清SFRP5水平低于糖代謝正常組（P＜0.05），見表1。

2.3 GDM患者產后糖代謝異常的危險因素 將孕前BMI、OGTT 1 h血糖以及血清SFRP5為自變量，將GDM患者產后糖代謝轉歸情況作為因變量（糖代謝異常=1，糖代謝正常=0）。經Logistic回歸分析顯示，孕前BMI過高為GDM患者產后糖代謝異常的危險因素，而血清SFRP5水平過高則為GDM患者產后糖代謝異常的保護因素（P＜0.05），見表2。

Tab.1 Comparison of clinical data between the normal glucose metabolism group and the abnormal glucose metabolism group表1糖代謝正常組和糖代謝異常組臨床資料比較

Tab.2 Analysis of risk factors for abnormal postpartum glucose metabolism in GDM patients表2 GDM患者產后糖代謝異常的危險因素分析

2.4 相關指標對GDM患者產后糖代謝異常的預測價值分析 經ROC曲線分析顯示，孕前BMI及血清SFRP5水平對GDM患者產后糖代謝異常均有一定的預測價值，ROC曲線下面積分別為0.727（95%CI：0.656～0.799）和0.715（95%CI：0.625～0.806），最佳截斷值分別為24.02 kg/m2和2.61μg/L，而兩者聯合使用后預測價值可得到進一步提升，ROC曲線下面積為0.809（95%CI：0.739～0.878）。見圖1。

Fig.1 The ROC curve of related indicators predicting abnormal postpartum glucose metabolism in GDM patients圖1相關指標預測GDM患者產后糖代謝異常的ROC曲線

3 討論

根據國際糖尿病與妊娠研究組制定的GDM標準，GDM患者產后患IGT的相對風險為2.45（95%CI：1.92～3.13），而患T2DM的相對風險為6.45（95%CI：4.74～8.77）［9］，由此可見，存在GDM病史的女性產后糖代謝異常的風險較高。我國的相關指南中強調了GDM患者產后血糖篩查的重要性，建議在產后6～12周行75 g OGTT評估糖代謝狀態，即使該時段糖代謝正常也需要進行長期隨訪［8］。而美國糖尿病學會建議GDM患者在產后4～12周就可以開始進行糖代謝評估，且此后每1～3年都應進行定期篩查［10］。本研究結果顯示，238例GDM患者中46例產后12周糖代謝異常，產后12周的糖代謝異常的發生率稍低于劉燁等［11］的研究，這可能與本研究選取的病例年齡偏小且存在糖尿病家族史的患者相對較少有關。此外，本研究結果還顯示，孕前BMI過高為GDM患者產后糖代謝異常的危險因素，與陳青紅等［12］的研究結果一致。

SFRP5是一種新型脂肪因子，編碼基因位于染色體10q24.1，共有3個外顯子，具有豐富的生物學功能，與胚胎發育、細胞增殖以及機體的炎癥反應、糖脂代謝等密切相關［13］。相關研究顯示［14］，SFRP5在T2DM患者血清中呈低表達，且與胰島素抵抗程度呈負相關。另有基礎實驗［15］發現，過表達SFRP5后可有效改善高脂喂養的小鼠模型糖代謝異常的情況。由此可見，SFRP5是一種與糖代謝密切相關的蛋白。本研究結果顯示，糖代謝異常組的血清SFRP5水平低于糖代謝正常組，且血清SFRP5水平過高則為GDM患者產后糖代謝異常的保護因素，這說明血清SFRP5的表達水平與GDM患者產后糖代謝的轉歸情況有關。分析其中原因，可能與以下幾點有關：（1）SFRP5的氨基端具有富含半胱氨酸的區域（cysteine-rich domain，CRD），該區域與經典的Wnt信號通路受體Frizzled蛋白的CRD具有高度的同源性，進而可有效負向調控Wnt信號通路的激活。Wnt信號通路與炎癥反應以及胰島素抵抗有關，SFRP5表達水平降低將導致炎癥反應增強，胰島素敏感性降低［16-17］。（2）孕前BMI過高會增加GDM患者產后糖代謝異常的風險，而SFRP5是一種與體質量密切相關的蛋白，且相關研究發現［18-19］，即使在排除GDM因素后SFRP5依然與體質量獨立相關，GDM超重患者血清中SFRP5的表達水平低于GDM正常體質量患者。（3）胰島素抵抗是糖代謝異常的重要機制，SFRP5可有效促進肝臟中的胰島素受體及蛋白激酶B的磷酸化水平增加，進而有效緩解胰島素抵抗的情況［15］。從以上分析可知，血清SFRP5具有預測GDM患者產后糖代謝轉歸的潛力，本研究通過ROC曲線分析發現，血清SFRP5具有一定的預測價值，而與孕前BMI聯合后的預測價值可進一步提升。因此，臨床可通過孕前BMI以及診斷GDM時的血清SFRP5水平來初步識別產后發生糖代謝異常的高危人群，進而提前做好防范措施，改善患者的預后。