基礎胰島素聯合口服藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者的影響因素研究

張樹杰，張瑞清，鄭憲玲△，張凱

目前我國糖尿病患病率呈逐年上升趨勢，近期流行病學調查顯示，我國糖尿病患病率達11.2%，血糖達標率低［1］。影響血糖達標的因素很多，除了受患者自身因素影響外，醫生制定的降糖方案亦起到了至關重要的作用。基礎胰島素聯合口服藥方案（Basal Insulin-supported Oral Therapy，BOT）簡便易行、有效安全，且患者依從性高，是2型糖尿病（T2DM）治療的優選方案［2］。有研究報道，年齡小、體質量指數（BMI）高、強化治療期間餐時胰島素用量較低、具有一定的胰島β細胞功能的患者更適合轉換為此方案［3］。但是，對于其適用人群尚無系統的總結，如何根據患者的臨床特征選擇合適的降糖方案仍不清楚。本研究旨在探討血糖控制不佳的T2DM患者在胰島素強化降糖后能否轉換為BOT方案的影響因素，以期為臨床應用提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年6月—2021年7月邯鄲市中心醫院內分泌科收治的208例血糖控制不達標的T2DM患者納入研究。入選標準：年齡25～80歲；空腹血糖（FPG）≥8.0 mmol/L；糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.5%；既往接受連續降糖治療時間至少3個月（包括口服藥物或口服藥聯合胰島素）。排除標準：（1）肝腎功能不全（丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶≥2.5倍正常參考值上限，肌酐大于正常參考值上限）。（2）妊娠、感染及糖尿病急性并發癥等應激狀態。（3）合并其他嚴重疾病。T2DM診斷符合1999年WHO診斷標準。本研究經醫院倫理委員會批準（批準號：201905006），研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 降糖方案設計 患者入院后停用所有降糖藥物，給予胰島素多次（≥3）皮下注射強化治療（multiple daily injections of insulin，MDI），血糖穩定并達到控制目標維持1周后查胰島功能，并改為口服降糖藥［胰島素促泌劑、二甲雙胍、阿卡波糖、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP-4i）、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）等］加基礎胰島素（甘精胰島素、重組甘精胰島素、德谷胰島素），即BOT方案。考慮到方案的復雜性及患者的依從性，可聯合1～3種不同作用機制的口服降糖藥，每種藥最大用量不超過說明書上的最大推薦劑量。血糖達標標準：FPG≤7.0 mmol/l，餐后2 h血糖（2 hPG）≤10.0 mmol/L。

1.2.2 分組設計 轉換為BOT方案2周后，如空腹血糖和餐后2 h血糖均達標，則歸入成功組；如未達標，則歸入未成功組，出院后門診隨訪。成功組患者維持血糖達標持續至少3個月視為BOT方案成功，如未能達標則轉入未成功組，繼續MDI方案治療，可聯合二甲雙胍、阿卡波糖治療。

1.2.3 治療及干預過程 試驗過程中方案的調整均由內分泌科有經驗的主治醫師完成。胰島素初始劑量的設定及調整參考《2型糖尿病短期胰島素強化治療臨床專家指導意見》［4］。每天根據患者FPG水平調整基礎胰島素用量，每次調整1～4 U，直至FPG達標。聯合口服降糖藥后繼續根據FPG調整用量，基礎胰島素的最大劑量可為40 U，參考《成人2型糖尿病基礎胰島素臨床應用中國專家指導建議（2020版）》［2］，若調到最大劑量FPG仍不達標，即轉為未成功組。試驗期間給予患者生活方式干預，患者也可以隨時聯系到醫生。由糖尿病專科護士制定合理的飲食及運動計劃，并每周隨訪及監督患者執行情況，同時要求患者在出院后能夠自我檢測指尖血糖至少每周4次，包括FPG及三餐后2 hPG。

1.3 數據收集 記錄所有患者的性別、年齡、BMI、糖尿病病程、既往降糖方案［胰島素（INS）、磺脲類或格列奈類（Sus/glinides）、雙胍類（Met）、糖苷酶抑制劑（AGI）、DPP-4i、SGLT-2i］、FPG、HbA1c、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。血糖穩定后做100 g饅頭餐試驗，檢測空腹C肽（FC-P）、餐后2 hC肽（2 hC-P）、FPG、2 hPG，計算餐后與空腹C肽比值（2 hC-P/FC-P）、餐后2 hC-P增值（ΔC-P=2 hC-P-FC-P），并記錄轉換方案前基礎胰島素用量、餐時胰島素用量及胰島素總量。

1.4 統計學方法 應用IBM SPSS Statistics 23軟件進行數據分析。正態分布計量資料采用±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較行秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗。采用二分類Logistic回歸分析基礎胰島素聯合口服降糖藥在T2DM患者中應用的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 BOT方案成功組和未成功組的臨床特征比較BOT方案成功的患者共140例，未成功的患者共68例。2組 間 年齡、性 別構成、TC、LDL-C、HbA1c、方案轉換前胰島素總量差異無統計學意義。未成功組應用INS比例高于成功組，而二甲雙胍的比例低于成功組。成功組BMI、TG、FC-P、2 hC-P、ΔC-P、2 hC-P/FC-P、基礎胰島素量高于未成功組，而病程、HDL-C、基線FPG、餐時胰島素量低于未成功組（P＜0.05），見表1。

2.2 基礎胰島素聯合口服藥種類140例基礎胰島素聯合口服降糖藥患者中有20例（14.29%）使用1種口服降糖藥，114例（81.43%）使用2種口服降糖藥，6例（4.29%）使用3種降糖藥。其中，聯合二甲雙胍125例（89.28%）、DPP-4i105例（75%）、阿卡波糖10例（7.14%）、Sus/glinides 9例（6.43%）、SGLT2i 12例（8.57%）。

Tab.1 Comparison of characteristics between the two groups of patients表1 2組患者的臨床特征比較

2.3 T2DM患者BOT方案轉換成功的影響因素分析 以選擇BOT方案是否成功（是=1，否=0）為因變量，以糖尿病病程、BMI、FPG、FC-P、2 hC-P、2 hC-P/FC-P、TG、基礎胰島素量，調整方案前是否應用二甲雙胍、胰島素或類似物（是=1，否=0）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示較高水平的BMI、2 hC-P、基礎胰島素量轉換BOT方案更容易成功，病程越長轉換BOT方案成功的可能性越小，且調整方案前應用二甲雙胍的患者更容易獲得BOT方案的成功，見表2。

Tab.2 Aanalysis of risk factors for choosing antidiabetic plan BOT表2選擇BOT方案的影響因素分析

3 討論

3.1 胰島素強化治療的獲益和困惑 胰島素強化治療是強化血糖控制的重要方法之一，臨床上HbA1c≥9.0%或FPG≥11.1 mmol/L的T2DM患者，以及已經使用多種口服降糖藥治療3個月以上血糖仍控制不佳（如HbA1c≥9.0%），或使用胰島素治療并經過充分的劑量調整血糖仍未達標的T2DM患者往往需要進行短期的胰島素強化治療以改善血糖控制［4］。本研究以血糖控制不佳的T2DM患者為研究對象，2組平均HbA1c＞10.0%，平均FPG＞12 mmol/L，有胰島素強化治療的指征，在給予4次/d皮下注射胰島素強化治療后2組患者平均FPG明顯下降。但由于胰島素強化治療方案繁瑣，患者難以長期堅持，長期應用還會增加體質量、出現皮下硬結等，且不能帶來更多的臨床獲益［5］，故短期胰島素強化后需進行評估并制訂后續治療方案。《2型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識（2021年版）》中給出了后續治療方案的具體推薦，包括延長胰島素強化治療時間；口服降糖藥+基礎胰島素/預混胰島素/雙胰島素類似物等，但關于后續方案的效果尚需更多更長期的臨床研究進一步探索和驗證。有研究提出口服降糖藥+基礎胰島素/預混胰島素兩種方案對血糖控制有相似的改善，但前者低血糖風險較低［6］。本研究通過觀察短期胰島素強化治療后轉換為BOT方案和延長胰島素強化治療時間2種方案的療效，并比較2組患者的特征，從而探討影響BOT方案成功的因素。

3.2 C-P對BOT方案的影響 短期胰島素強化治療后可根據患者血糖控制目標、β細胞功能及治療意愿等因素轉換下一步降糖方案［7］。年輕、BMI高、強化治療期間餐時胰島素用量小、具有一定的胰島功能的患者更適合轉換為BOT方案［3］。目前，C-P檢測已廣泛應用于β細胞功能評估。近期研究發現2 hC-P/FC-P值以及調整方案前是否已啟用胰島素治療是短期胰島素強化治療后能否轉換為BOT方案的預測因子，較高水平的2 hC-P/FC-P更能獲得BOT方案的成功，而調整方案前已經啟用胰島素治療的患者轉換為BOT方案的可能性較小［8］。也有研究發現，ΔC-P可指導胰島素強化治療后的方案轉換，較高水平的ΔC-P的患者容易獲得BOT方案的成功［9］。本研究發現，2 hCP是促進轉換BOT方案的影響因素，而調整方案前是否已啟用胰島素治療并非轉換BOT方案的影響因素，與以往研究不完全一致，考慮與選擇人群及研究方法不同有關。且本研究中2組患者的HbA1c和FPG水平均較高，存在“高糖毒性”。由于住院天數限制，短期胰島素強化治療后即評估胰島功能，并不能客觀反映患者殘存胰島β細胞的真實功能，分析有局限性。但與既往研究一致的是，成功組較未成功組的FC-P、2 hC-P、2 hC-P/FC-P、ΔC-P均高，病程較短，提示有一定胰島功能的患者更適合BOT方案。

3.3 BMI對BOT方案的影響BMI與胰島功能密切相關。研究顯示，在一定程度上，隨著BMI增加，T2DM患者的胰島素敏感性顯著減弱，但胰島β細胞分泌胰島素的能力顯著增強［10］，提示BMI較大的T2DM患者胰島β細胞分泌功能較好，更適合BOT方案。研究顯示BMI可作為胰島素強化治療后能否轉換為BOT方案的參考因素［8］。本研究顯示BMI也是促進轉換BOT方案的影響因素，與既往研究結果一致。德國的一項前瞻性研究觀察隨訪了應用BOT方案的T2DM患者，分析該方案失敗的相關因素，其中BMI作為重要因素限制了該方案的療效，其原因為該研究對象的BMI均在30 kg/m2以上，更優選胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動劑等兼顧減輕體質量的降糖藥［11］，故出現了與本研究中BMI可促進轉換BOT方案的結果不一致。此外，本研究中口服降糖藥多選用二甲雙胍、DPP-4i及SGLT2i等可與基礎胰島素起到機制互補并減少體質量增加等作用的藥物，更符合個體化降糖方案原則。

3.4 BOT方案的其他影響因素 如果胰島素強化方案胰島素日劑量較少且餐時胰島素水平低，也可考慮轉為BOT方案［7］。本研究結果顯示，轉換方案前基礎胰島素用量可影響BOT方案的轉換，且成功組餐時胰島素用量較非成功組少，提示基礎胰島素用量較大而餐時胰島素用量較少的患者可能更容易獲得BOT方案的成功。國外的一項Meta分析［12］顯示，BOT方案能夠達到幾乎完美的FPG控制，但由于餐后血糖控制得不盡人意往往會導致BOT方案的中止，對于這種臨床現狀，在BOT方案基礎上調整為基礎胰島素混合制劑，如德谷門冬雙相胰島素、胰島素與GLP-1受體激動劑混合制劑，能夠很好地解決餐后血糖不達標的問題。因此提示BOT方案中基礎胰島素能夠糾正基礎胰島素分泌不足的缺陷，但不能很好地解決胰島β細胞儲備功能不足的問題。本研究中成功組2 hC-P水平較高，且餐時胰島素用量較少，提示胰島β細胞儲備功能相對尚可，故應用該方案更容易獲得滿意的血糖控制。本研究顯示，調整方案前應用二甲雙胍的患者更容易獲得BOT方案的成功，具體原因尚不明確，可能與二甲雙胍對胰島功能的保護作用有關。

綜上所述，對于具有一定病程的T2DM患者，短期胰島素強化治療后，BOT方案可作為后續轉換方案的選擇，影響該方案有效性的因素包括2 hC-P、BMI、胰島素強化時基礎胰島素用量、病程等。總體而言，T2DM患者強化治療后，后續治療方案如何選擇，哪種方案更加優化，尚需要更多長期的臨床研究進一步探索和驗證。