惡性腫瘤相關心房顫動發病機制的研究進展

郭良 黃鶴

(武漢大學人民醫院心內科 武漢大學心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430060)

心房顫動(房顫)為一種室上性快速性心律失常，伴有不協調的心房電激動和無效的心房收縮。根據最新的流行病學數據，中國18歲以上人群的房顫發病率約為1.6%，隨著發病率逐年增加，相應的死亡率也增加，如全身性栓塞并發癥(包括缺血性卒中)、心力衰竭、認知功能障礙和死亡[1]。房顫是與卒中、心力衰竭和死亡風險升高相關的心律失常。在癌癥人群中，房顫的發病率為30%[2]。房顫在惡性腫瘤人群中的患病率可能因腫瘤類型、化療方案和手術方式的不同而不同。癌癥患者房顫的發生與多種易感因素密切相關，目前對于該病的發生機制并不明確，也有部分的研究闡述了一些不同的發病機制。惡性腫瘤患者發生房顫的風險高于普通人群[3]，其患病率約為20%[4]，房顫增加血栓栓塞事件的風險，延長住院時間，增加醫療成本和長期死亡率。研究[5]顯示惡性腫瘤相關房顫病理生理學機制主要涉及炎性狀態、免疫系統以及相關的治療反應，比如惡性腫瘤手術以及抗癌藥物和放射治療的心臟毒性作用。盡可能多地了解惡性腫瘤患者心律失常的觸發和維持機制，對于建立預防措施和針對性的有效治療很重要。不同惡性腫瘤發生房顫的機制存在差異，現簡要綜述四種常見惡性腫瘤相關房顫的機制研究。

1 惡性腫瘤發生房顫的常見機制

癌癥患者的房顫包含多種危險因素，如一般人群中存在的傳統危險因素，高血壓、糖尿病[6-7]、高膽固醇血癥、吸煙、酗酒[3]、心力衰竭、心肌缺血、慢性肺病、甲狀腺功能障礙、慢性腎臟病、高齡以及與癌癥相關的內在因素(如水電解質異常、缺氧、代謝紊亂[6-7]等)。

還有其他與癌癥相關的危險因素，如自主神經系統失衡、自主神經系統激活可導致心房電生理的顯著變化，并可通過鈣介導的機制，通過折返和觸發活動誘發房顫，因此，癌癥患者新發房顫可能是自主神經活動失衡的直接后果[8]。房顫被描述為迷走神經或交感神經影響的自主神經張力失衡的結果。升高的M2毒蕈堿和β1腎上腺素能受體自身抗體水平與房顫相關，這些心臟自身抗體水平升高預示房顫肺靜脈隔離后的復發[9-10]。M2毒蕈堿乙酰膽堿受體自身抗體水平是一個獨立的預測人左心房纖維化嚴重程度的指標[11]。β1腎上腺素能受體和M2毒蕈堿受體自身抗體在實驗條件下也能促進房顫的誘導。近年來，一些群體細胞被鑒定為定位于心房組織的黑素細胞樣細胞，這些細胞通常位于房顫觸發源[12]。這些細胞緊鄰自主神經末梢，在其水平上的突變決定了更容易發生房性心律失常，似乎心臟黑素細胞本身可以負責房性心律失常的發生。另外，疼痛引起交感神經刺激增加，以及其他形式的身體或情緒壓力。癌癥手術治療、化學治療和放射治療，甚至惡性腫瘤及其進展都會引起極端的炎癥應激，從而促進房顫的發生[7]。

心臟毒性是癌癥治療中最顯著的副作用之一，它是發病率和死亡率顯著增加的原因。此外，癌癥及其治療引起的炎癥應激增加了先前心血管疾病不穩定的風險。幾種癌癥治療方式，如化學治療、放射治療、激素治療和靶向治療都與心臟毒性有關，其相關性會增加房顫的風險，癌癥患者房顫發生率較高，是因為惡性腫瘤導致全身炎癥，從而促進心房重構導致房顫的發生[7]。在癌癥患者中，免疫物質與心律失常的發生風險相關，支持這一觀點的證據是癌癥患者C反應蛋白水平、腫瘤壞死因子-α和炎癥標志物白介素-2、白介素-6和白介素-8水平升高，免疫系統的參與也被假設為直接針對腫瘤抗原的抗體介導的自身免疫腫瘤綜合征，并可能導致針對心房結構的免疫反應，從而引發房顫[2]。

1.1 肺癌

人們普遍認為，術后房顫(postoperative atrial fibrillation，POAF)是由多種因素引發的。其中一些是預先存在的，而另一些是由手術相關的壓力引起的，通常是暫時的。先不考慮潛在的誘發病理底物(例如心房壁纖維化、一些瓣膜病和先前存在的心臟疾病)，由手術引發和可能引發房顫引起的主要穩態改變是腎上腺素能激活和全身炎癥。事實上，已經有研究[13]表明，術后高去甲腎上腺素值，以及使用血管加壓藥或正性肌力藥，與發生POAF的更大風險相關，而預防使用受體阻滯劑可降低其發生率。胸外科手術中心臟神經結構的直接損傷也被認為是手術后自主神經改變的潛在原因。此外，低/高血容量、貧血、低血糖和血漿電解質紊亂可改變交感神經張力并觸發POAF[14]。在肺部手術的情況下，肺靜脈的血管收縮可以使右心室壓力增加，從而拉伸心房。最后，炎癥的激活可以進一步促進房顫的發生發展。除了全身性炎癥，切除部位附近結構的局部炎癥，甚至切除的肺靜脈的炎癥，以及異常放電，都可以觸發POAF。此外，許多報道也發現了POAF發生的時間過程與促炎細胞因子的激活之間的相似性。這表明炎癥成分在觸發POAF的時間軸中，POAF的時間進程與炎癥誘導相對應。誘導的炎癥因子包括：C反應蛋白[15]、白介素-2[16]、白介素-6[17]、白介素-8和巨噬細胞移動抑制因子[18]。

最近也有結果表明，有肺切除術史的房顫患者的肺靜脈殘端是電活動的，并且經常是激活的部位。眾所周知，肺靜脈是房顫患者的主要觸發部位。一些研究[19]表明，介導心臟組織和循環過程炎癥反應的免疫細胞和蛋白質的浸潤與房顫有關。此外，肺葉切除術后，發現心房鉀通道亞基下調，提示心房肌細胞外向電流增加，心房動作電位時程縮短，POAF易感性增加[20]。

1.2 食管癌

有研究[21]觀察到食管癌術后缺氧和房顫之間有很緊密的關系。Ma等[22]假設誘發術后缺氧的因素(如慢性阻塞性肺疾病)可能在房顫的發展中發揮作用。最近，有證據[23]支持氧化應激誘導在食管癌POAF中的致病作用，并建議進一步開發針對氧化應激通路的治療方法來預防食管癌POAF。不斷積累的試驗證據[24]表明，氧化應激在病理性心房結構重塑、離子通道功能異常和房顫易感性增加中具有因果作用。在動物中，房顫發生的危險因素，如高血壓和心力衰竭與活性氧生成增加有關[25-26]，抗氧化劑治療可以減少心房纖維化、防止組織氧化損傷和房顫的發生[27-28]。心內膜中的花生四烯酸和二十碳五烯酸也可能影響房顫的發展[29]。這些多不飽和脂肪酸通過活性氧對異前列腺素和異氟烷的結構修飾可能會破壞其調節蛋白質和離子通道功能的能力[23]。此外，異前列腺素和異氟烷不僅可以作為體內氧化應激的敏感生物標志物，也可能通過增強單核細胞與內皮細胞的黏附促進炎癥[30-31]。

POAF也是肺切除術或食管切除術后的常見并發癥，與年齡(P=0.000 2)、男性(P=0.02)、高血壓(P=0.02)和術前腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)≥30 pg/mL(P=0.000 1)等因素密切相關[32-34]。Amar等[34]在BNP與胸外科手術POAF的風險中發現，在接受食管切除術或解剖性肺切除術的患者中，年齡較大、高血壓、男性和術前BNP水平升高是POAF的重要獨立危險因素，其中屬BNP最強；與BNP水平低于中位數臨界值的患者相比，BNP為30 pg/mL或更高的患者發生POAF的風險增加了近4倍；在一項較小的研究中，Nojiri等[35]發現，80例接受肺切除術的患者中位BNP截斷值>30 pg/mL也是POAF的重要預測指標。Gibson等[36]報道，在275例接受冠狀動脈搭橋術的患者中，BNP>30 pg/mL和N末端腦鈉肽前體>74 pg/mL同樣可預測POAF。

POAF合并食管癌和交界癌很常見，與年齡、糖尿病、心臟病和新輔助治療有關。此外，食管切除術后的房顫可能受到手術創傷后交感迷走神經損傷的調節，而交感迷走神經損傷在房顫的發生中起重要作用[22，37]。

1.3 慢性淋巴細胞白血病

慢性淋巴細胞白血病的患者，治療方式已經從非特異性化學免疫治療方案轉變為靶向激酶抑制劑。目前臨床上應用得最廣泛的口服靶向激酶抑制劑——布魯頓酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼(ibrutinib)能最大限度地提高治療慢性淋巴細胞白血病的療效和減少藥物毒性，用ibrutinib抑制布魯頓酪氨酸激酶阻斷B細胞受體信號傳導途徑中的許多功能，對于B淋巴細胞的分化、遷移、信號傳導、增殖和存活至關重要[38]。在臨床試驗和臨床實踐[38]中對ibrutinib治療的患者進行的回顧分析顯示，與一般人群(1%～2%，患者>65歲)和癌癥患者(4%)相比，房顫發生率為4%～10%。盡管據報道慢性淋巴細胞白血病患者房顫的患病率(6%)和發生率(6%)較高，但接受ibrutinib治療的患者與對照組患者的3期研究顯示，接受ibrutinib治療的患者發生房顫的風險更高。ibrutinib相關的房顫在用該藥物治療的患者中發病率為10%[38]。

ibrutinib誘發房顫的機制尚不清楚，一組研究表明，在ibrutinib治療的小鼠中，心律失常的產生是劑量依賴性的，這表明該藥物的另一個靶點是心律失常發生的原因[39]。一種被提出的機制是對心臟磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)的脫靶抑制。一項研究[40]發現老鼠心臟PI3K活性的降低對房顫非常敏感。該小組還研究了人類心臟樣本，發現與未發生房顫的患者相比，房顫患者的心臟PI3K活性降低。另一組發現小鼠和兔子長期接觸ibrutinib導致心臟動作電位時程延長和心臟晚期鈉電流顯著增加[40-41]。這些作用在輸注磷脂酰肌醇三磷酸時是可逆的，磷脂酰肌醇三磷酸是PI3K的一種效應因子，這進一步支持了抑制PI3K在心律失常發生中的作用[4]。由于使用ibrutinib也有危及生命的室性心律失常的報道，這方面還需進一步的研究[42]。

1.4 乳腺癌

在乳腺癌患者中，發生房顫與年齡有很大的關系。房顫的發生也與乳腺癌的嗎啡治療有關系，嗎啡治療可能在一定程度上增加了乳腺癌患者的房顫發生率。Qureshi等[43]發現阿片類藥物的使用與房顫患病率的增加獨立相關。人類心臟中存在大量阿片類受體亞型(δ受體和κ受體亞型)，這些主要與年齡和壓力相關的心臟功能改變有關。阿片類受體能通過增加細胞內鈣水平、打開線粒體三磷酸腺苷敏感的鉀通道和激活蛋白激酶C介導心臟保護。在房顫患者中，阿片類受體的表達下調，表明房顫組織的保護能力下降[44]。嗎啡與阿片類受體結合減少了心房組織中阿片類受體的數量，這也可能與嗎啡治療過程中嗎啡的脫敏和耐受相關，從而增加了癌癥患者發生房顫的風險[45]。既往有研究評估了曲妥珠單抗的使用與不良心血管事件之間的關系，Wang等[46]發現早期停用曲妥珠單抗的乳腺癌患者比不停用的患者更容易發生心力衰竭、心肌病、房顫等心血管事件。早期停用與不停用曲妥珠單抗的房顫發生率差異有統計學意義(5.4% vs<3.2%，P=0.006)。此外，Chen等[47]證明，曲妥珠單抗的早期終止與房顫的發生顯著相關(8.2% vs 2.1%，P=0.02)。但是，曲妥珠單抗的心臟毒性也不容忽視，小雞胚胎的安全性研究報告表明，高劑量曲妥珠單抗(15 mg/egg)可導致房顫的發生[48]。而且曲妥珠單抗可顯著破壞小鼠心肌細胞DNA修復和線粒體功能所需基因的表達。因此，曲妥珠單抗誘導的心臟毒性可能與較高水平的氧化應激和細胞凋亡有關[49]。

2 總結

癌癥患者房顫的發生率較高，其主要與癌癥相關的促炎狀態有關。關于四種常見惡性腫瘤房顫發生的相關機制，主要涉及手術、治療、藥物、炎癥等方面，每個特殊的機制都不是由單一的方面決定，是所有因素綜合的結果，因此，在未來的研究中，需更深入地了解惡性腫瘤相關房顫的理論機制，指導臨床實踐，改善患者的預后。