道法自然，敦本務(wù)實
——2022年諾貝爾化學(xué)獎

■文 /謝 然

北京時間2022年10月5日，2022年諾貝爾化學(xué)獎結(jié)果揭曉。瑞典皇家科學(xué)院宣布，將2022年諾貝爾化學(xué)獎授予美國斯坦福大學(xué)的卡羅琳·露絲·貝爾托齊（Carolyn Ruth Bertozzi）、丹麥哥本哈根大學(xué)的莫滕·梅爾達(dá)爾（Morten Meldal)和美國斯克里普斯研究所的卡爾·巴里·沙普利斯（Kart Barry Sharpless)，以表彰他們“在點擊化學(xué)和生物正交化學(xué)方面的發(fā)展”（見圖1），其中沙普利斯更是繼2001年因在“手性催化氧化反應(yīng)”領(lǐng)域所取得的成就奪得諾貝爾化學(xué)獎后再次獲獎。

圖1 2022年諾貝爾化學(xué)獎獲得者（來源：Niklas Elmehed ? Nobel Prize Outreach）

變化與“跨界”，入繁與回歸

“化學(xué)”一詞，從字面解釋就是“變化的學(xué)問”之意。化學(xué)正是主要研究化學(xué)物質(zhì)間相互作用的科學(xué)。化學(xué)建立在物理定律支配粒子（如原子、質(zhì)子、電子等）的基礎(chǔ)之上，元素的周期性和化學(xué)鍵是基于物理基本力衍生出的概念，負(fù)責(zé)生命的組織由各種化學(xué)分子組成，化學(xué)為研究和理解組成細(xì)胞的分子提供了研究方法。毋庸置疑，化學(xué)連接了自然科學(xué)（如數(shù)學(xué)和物理學(xué)）與生命科學(xué)及應(yīng)用科學(xué)（如醫(yī)學(xué)和工程學(xué)），因而可被稱為“中心科學(xué)”。正如諾貝爾獎官網(wǎng)上對該獎的介紹：“對阿爾弗雷德·諾貝爾（Alfred Nobel）自己的工作來說，化學(xué)是最重要的科學(xué)。他的發(fā)明的發(fā)展以及他采用的工業(yè)流程都基于化學(xué)知識。化學(xué)是諾貝爾在其遺囑中提到的第二個獲獎領(lǐng)域。”

縱觀諾貝爾化學(xué)獎的授獎史，盡管諾貝爾本人是化學(xué)家，但作為諾貝爾獎“嫡傳”的化學(xué)獎卻經(jīng)常玩“跨界”，不少獲獎成就并非出自傳統(tǒng)的化學(xué)研究，而是涉及生物學(xué)、物理學(xué)等多學(xué)科。因此，諾貝爾化學(xué)獎也經(jīng)常被調(diào)侃為“諾貝爾理綜獎”。1944年，德國放射化學(xué)家奧托·哈恩（Otto Hahn）因“發(fā)現(xiàn)重核的裂變”獲獎；2008年，華裔生物學(xué)家錢永健因“發(fā)現(xiàn)和改造了綠色熒光蛋白”與其他研究者共同獲獎；2020年，兩位女科學(xué)家埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷（Emmanuelle Charpentier）和珍妮弗·道德納（Jennifer Doudna）因“開發(fā)出一種用于基因編輯技術(shù)的方法”而共同獲獎。與此同時，隨著技術(shù)和理論的積淀和發(fā)展，創(chuàng)造新物質(zhì)、發(fā)展新方法的化學(xué)本質(zhì)仍然是傳統(tǒng)有機(jī)化學(xué)家一直以來的源驅(qū)動力，諾貝爾化學(xué)獎也授予了“現(xiàn)代有機(jī)合成之父”羅伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward）等一系列全合成和有機(jī)合成方法學(xué)的泰斗巨擘。這些新穎的合成方法不僅能夠構(gòu)建復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)，極大地豐富和系統(tǒng)化合成化學(xué)的體系，同時為生物制藥、材料科學(xué)等領(lǐng)域奠定了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。然而，這些反應(yīng)往往耗時耗力，操作難度大，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)率較低，因而不易被其他領(lǐng)域的研究者廣泛應(yīng)用。

老子在《道德經(jīng)》中有云：“萬物之始，大道至簡，衍化至繁。”20世紀(jì)30年代，德國著名的建筑師路德維希·密斯·凡德羅（Ludwig Mies Van der Rohe）也提出了“簡而未減”（less is more）的中心思想，提倡簡單，反對過度裝飾的設(shè)計理念。簡單的東西往往帶給人們更多的享受。有趣的是，2021年和2022年的諾貝爾化學(xué)獎似乎也響應(yīng)號召，“出人意料”地回歸了傳統(tǒng)化學(xué)。諾貝爾獎委員會稱，2022年的諾貝爾化學(xué)獎是關(guān)于“使困難的過程變得更容易”的，沙普利斯和梅爾達(dá)爾為一種功能性的化學(xué)形式——點擊化學(xué)奠定了基礎(chǔ)，在這種化學(xué)中，分子構(gòu)件可以快速有效地結(jié)合在一起，貝爾托齊將點擊化學(xué)帶到了一個新的層面，并開始在生物體內(nèi)利用它。

點擊化學(xué)：道法自然，化繁為簡

點擊化學(xué)（click chemistry）是由沙普利斯在2001年引入的一個合成概念，主旨是通過小單元的拼接來快速可靠地完成形形色色分子的化學(xué)合成。這一概念最早來源于對天然產(chǎn)物和生物合成途徑的觀察。核酸、蛋白質(zhì)、聚糖和脂質(zhì)是自然界中常見的生物大分子，其復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)和豐富的生物功能回歸本源，由小分子單元借助碳-雜原子鍵（如酯鍵、肽鍵、糖苷鍵）的連接而實現(xiàn)。如同像素化的樂高積木塊可以構(gòu)建出各種絢爛瑰麗的奇觀一般，僅僅憑借30余種簡單化合物，自然界能夠通過拼接數(shù)以千萬計的“生命基元”來合成極其復(fù)雜的生物分子。點擊化學(xué)尤其強(qiáng)調(diào)開辟以碳-雜原子鍵合成為基礎(chǔ)的組合化學(xué)新方法，并借助這些點擊反應(yīng)（click reaction）簡單高效地獲得分子多樣性。

點擊化學(xué)理念的倡導(dǎo)者認(rèn)為，在化學(xué)和其他學(xué)科（如材料、生物）的交叉領(lǐng)域，化學(xué)合成之所以處于核心地位，是因為其作為工具方法有效串聯(lián)了各個學(xué)科，而工具的復(fù)雜程度往往與其應(yīng)用性成反比，追求過分專業(yè)和高度復(fù)雜的工具往往是舍本逐末。因此，用于拼接這些分子模塊的反應(yīng)（點擊反應(yīng)）應(yīng)該具有以下優(yōu)勢：一是適用于廣泛的反應(yīng)物；二是能夠在簡單的反應(yīng)條件下進(jìn)行，不需要高溫高壓；三是綠色化學(xué)，溶劑和副產(chǎn)品無害化；四是反應(yīng)高效可靠，產(chǎn)率可觀。至此，點擊化學(xué)實際演變?yōu)槿绾卧诤迫鐭熀５母鞣N化學(xué)反應(yīng)“工具箱”中尋找和開發(fā)那些可以模仿自然界中“模塊化”合成，具有可靠、高效和高選擇性的化學(xué)反應(yīng)。

緊隨點擊化學(xué)概念的提出，一價銅催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)（CuAAC反應(yīng)）在2002年被沙普利斯和梅爾達(dá)爾課題組分別獨立報道。該點擊反應(yīng)可謂點擊化學(xué)中的第一個范例。疊氮和炔烴在絕大多數(shù)化學(xué)條件下保持穩(wěn)定，卻可以在一價銅的催化條件下高效專一地轉(zhuǎn)換為三氮唑(見圖2)。與其結(jié)構(gòu)完全一致的連接基團(tuán)在自然界中尚未被發(fā)現(xiàn)，且反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高，具有很高的化學(xué)選擇性且不受水氧干擾。隨后，點擊化學(xué)的思想被廣泛關(guān)注，各種點擊反應(yīng)應(yīng)運而生。沙普利斯課題組自2014年起又集中報道了一系列基于六價硫氟交換反應(yīng)（SuFEx反應(yīng)）的工作，為點擊反應(yīng)提供了全新的實例。在藥物開發(fā)和生物醫(yī)用材料等諸多領(lǐng)域，點擊化學(xué)已經(jīng)成為最為有用和吸引人的合成理念之一，相信這也是2022年諾貝爾化學(xué)獎對化學(xué)作為中心科學(xué)“道法自然，萬法歸一”的最佳肯定與詮釋。

圖2 疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)（來源：?Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences）

生物正交化學(xué)：殊途同歸，上下求索

正如前文所述，學(xué)科的界限勢必隨著認(rèn)知的積累而日漸融合，研究者也自然而然地開始借鑒彼此的學(xué)科方法對交叉領(lǐng)域和前沿問題進(jìn)行求索。如何對生命體系中的生物分子進(jìn)行檢測和操縱，是化學(xué)生物學(xué)的肇始，也是生物正交化學(xué)的崛起之處。此前，研究者已經(jīng)可以通過經(jīng)典的分子生物學(xué)手段對蛋白質(zhì)進(jìn)行基因編碼，通過結(jié)合綠色熒光蛋白或其變體（2008年諾貝爾化學(xué)獎成果）來對這些蛋白質(zhì)開展原位研究。但是，這些經(jīng)典的生物學(xué)標(biāo)記方法始終存在著一些內(nèi)源性的不足，而化學(xué)生物學(xué)正是采用化學(xué)手段來直接改變生物分子功能的嘗試，其核心是如何通過化學(xué)修飾直接檢測天然細(xì)胞環(huán)境中的生物分子或與其相互作用的生物分子。

生物正交化學(xué)（bioorthogonal chemistry）是由貝爾托齊在2003年首次提出的概念，簡單來說，就是在生物體內(nèi)復(fù)雜的環(huán)境下，能讓外源分子快速高效地與特定的生物分子發(fā)生反應(yīng)，同時又不影響生物體內(nèi)分子間正常反應(yīng)的化學(xué)。生物正交化學(xué)是一種解決問題的系統(tǒng)性策略，其核心涉及兩種不同的小分子。在細(xì)胞環(huán)境中，這兩種小分子只會相互之間發(fā)生特異性的化學(xué)反應(yīng)并形成新的共價鍵。首先在目標(biāo)生物分子上通過基因方法或化學(xué)方法引入兩種小分子之一的生物正交報告基團(tuán)（bioorthogonal reporter）, 該報告基團(tuán)可以與感興趣的生物分子連接（如蛋白質(zhì)、聚糖、核酸、脂類），而兩種小分子中的另一種可以與某種化學(xué)報道分子 (reporter molecule)即具有類似指示劑作用的分子（如熒光標(biāo)記) 相連。當(dāng)這兩種分子通過生物正交反應(yīng)（bioorthogonal reaction）發(fā)生特定結(jié)合后，就可以在其原生的環(huán)境中對被標(biāo)記的生物分子進(jìn)行研究（見圖3）。

青島工學(xué)院工程管理類本科的教學(xué)模式同樣存在重理論輕實踐、授課方式單一、課程內(nèi)容狹窄等問題，本研究主要從以下三個方面探討工程管理專業(yè)教學(xué)模式創(chuàng)新[5]：

圖3 生物正交化學(xué)策略示意圖

實際上，生物正交反應(yīng)就是要求更為苛刻的“點擊反應(yīng)”。由于生命體系的復(fù)雜性和特殊性，生物正交反應(yīng)不僅需要保留原有點擊反應(yīng)的相關(guān)優(yōu)點，還要求參加反應(yīng)的兩種小分子具有良好的生物惰性，即不與生物體中業(yè)已存在的各種分子發(fā)生交叉反應(yīng)(即“生物正交”一詞的由來)；反應(yīng)必須在水相、室溫、常壓、適當(dāng)pH值等生理條件下進(jìn)行；反應(yīng)還必須快速、無毒且具有良好的生物相容性，不影響正常的生理工程。在點擊化學(xué)概念提出前，貝爾托齊課題組于2000年對經(jīng)典的施陶丁格反應(yīng)（Staudinger reaction）進(jìn)行了改造，雖然該反應(yīng)并未實現(xiàn)真正意義的“生物正交”，但仍然是對生物正交化學(xué)思想的勇敢實踐。2001年點擊化學(xué)的概念問世后，貝爾托齊課題組針對經(jīng)典的一價銅催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)在生物學(xué)體系中存在金屬毒性的問題，自2004年開始逐步開發(fā)出應(yīng)用廣泛的無銅改進(jìn)版點擊化學(xué)（copper-free click chemistry）。反應(yīng)使用疊氮基團(tuán)和具有很大環(huán)張力的環(huán)辛炔，巧妙地利用環(huán)張力的釋放顯著提高了反應(yīng)速率。隨后，這些優(yōu)化的化學(xué)反應(yīng)如雨后春筍般快速成長。生物正交化學(xué)自提出伊始，就以無可抵擋的速度成為對各種分子、細(xì)胞、組織、器官等進(jìn)行體內(nèi)和體外標(biāo)記、成像以及組學(xué)分析的一種經(jīng)典方法。

2022年諾貝爾化學(xué)獎的趣事

● 梅爾達(dá)爾的早期研究集中在肽合成上，他對開發(fā)用于發(fā)現(xiàn)新型藥物化合物的全新方法尤其感興趣。在這些研究過程中，他觀察到兩個化學(xué)基團(tuán)（疊氮化物和炔烴）之間發(fā)生了不尋常的反應(yīng)。美國化學(xué)家羅伯特 布魯斯 梅里菲爾德（Robert Bruce Merrifield）于1984年因多肽固相合成獲得了諾貝爾化學(xué)獎，也可以說是對一個諾貝爾獎成果的繼續(xù)研究催生了另一個諾貝爾獎成果。

● 沙普利斯在1970年因?qū)嶒炇沂鹿手泻舜殴舱窆鼙ú恍沂チ艘恢谎劬Φ囊暳Α：髞恚堰@段經(jīng)歷寫成一篇短文發(fā)表，告誡化學(xué)專業(yè)的師生們，在實驗室里無論任何時候都必須認(rèn)真戴好防護(hù)鏡，做好安全防護(hù)工作。在后來幾十年的研究生涯中，他只靠著一只眼睛工作。

● 沙普利斯有自己獨特的作息，從下午兩點開始在實驗室一直工作到凌晨兩三點，中間幾乎不會休息。他的學(xué)生曾經(jīng)在感恩節(jié)接到導(dǎo)師的電話，而主要內(nèi)容是“把上次的討論內(nèi)容繼續(xù)下去”。

● 2001年，沙普利斯因手性催化氧化反應(yīng)獲諾貝爾化學(xué)獎，進(jìn)行主題報告演講的主要內(nèi)容是最近在開發(fā)一類名為“點擊化學(xué)”的反應(yīng)。

● 貝爾托齊進(jìn)入美國哈佛大學(xué)的主要原因是足球和音樂特長。現(xiàn)在暴力反抗機(jī)器樂隊（Rage Against the Machine）的吉他手湯姆 莫雷洛（Tom Morello）是她曾經(jīng)的樂隊隊友。在哈佛大學(xué)讀書期間，她在名為厭學(xué)（Bored of Education）的樂隊里擔(dān)任鍵盤手掙錢。

● 在研究生三年級時，貝爾托齊的導(dǎo)師馬克 D.貝德納爾斯基（Mark D. Bednarski）先是由于結(jié)腸癌治療，在一整年里無法給予實驗室正常的指導(dǎo)。在研究生第四年時，導(dǎo)師又選擇離開美國加利福尼亞大學(xué)伯克利分校到斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院開始攻讀自己的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。當(dāng)然，這個小挫折并沒有給貝爾托齊造成任何障礙，她開始自我指導(dǎo)做研究、寫文章、申請基金，在研究生四年級一口氣發(fā)表了6篇第一作者文章，然后順利地在1993年畢業(yè)。

● 沙普利斯于2019年當(dāng)選中國科學(xué)院外籍院士，他還是中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所等國內(nèi)多所研究所和高校的客座教授。在2019年之前，他每年都會到中國進(jìn)行科研交流，實驗室也一直有中國學(xué)生在攻讀博士學(xué)位或從事博士后研究，為中國的化學(xué)界培養(yǎng)了一批優(yōu)秀人才。

● 疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)的原型反應(yīng)最初由德國化學(xué)家羅爾夫 胡伊斯根（Rolf Huisgen）提出，胡伊斯根于2020年3月26日逝世，遺憾地錯過了2022年諾貝爾化學(xué)獎。