肥厚性硬腦膜炎合并細環病毒感染1例

田 巖 唐柏林 劉立軍

1 病例資料

患者，男性，55歲，2020年12月22日因“反復頭痛1.5年，加重伴發熱、復視、吞咽困難4月”入院。既往有高血壓病史1年，血壓最高180/100 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，服用厄貝沙坦氫氯噻嗪治療。肺結核病史30余年，已治愈。長期大量吸煙史，否認糖尿病、心臟病病史。無藥物過敏史，無手術外傷史。入院體格檢查：神志清楚，吐詞清晰，雙側咽反射減弱，雙眼外展稍受限，伸舌偏左，四肢肌力5級，肌張力正常，共濟試驗陰性，閉目難立征試驗陰性，直線行走尚可，步態正常。四肢腱反射對稱活躍，病理征陰性，四肢針刺覺、音叉震動覺正常。腦膜刺激征陽性。輔助檢查示，血常規：白細胞計數19.44×109/L,淋巴細胞百分數13.00%，同型半胱氨酸、肝功能、凝血功能、尿常規、糞便常規未見明顯異常。抗核抗體1∶100陽性，C反應蛋白91.95 mg/L，降鈣素原0.16 ng/mL，血沉 76 mm/H，巨細胞病毒抗體IgG 112 U/mL,單純皰疹病毒1型IgG 56.0 S/CO,抗細小病毒B19抗體IgG 9.3 S/CO,結核感染T細胞斑點試驗陰性,血結核抗體+蛋白芯片陰性。腦脊液壓力240 mmH2O，腦脊液常規及生化:淡黃色清亮液體，白細胞17×106/L，葡萄糖3.72 mmol/L，蛋白0.71 g/L，氯化物108.5 mmol/L。正電子發射計算機斷層顯像提示硬腦膜、硬脊膜及大腦鐮代謝增高，頭部MRI增強提示：主要累及小腦半球表面、小腦幕區、大腦鐮及額顳頂部腦表面硬膜增厚并明顯強化。見圖1。

注：A、C，T1W1橫斷面及矢狀位，箭頭處顯示小腦幕區周圍硬膜增厚；B，T1W1橫斷面，箭頭處顯示顳頂部硬腦膜增厚強化；D，T1W1冠狀位，箭頭處顯示大腦鐮前部腦膜部分強化，兩側大腦半球腦溝裂增寬加深。圖1 入院時頭顱增強MRI

結合病史、影像學特點符合肥厚性硬腦膜炎的診斷，入院后給予糖皮質激素沖擊以及免疫抑制劑治療，甘露醇降顱壓、控制癲癇、B族維生素、抗焦慮抑郁及其他輔助治療后，復查頭顱增強MRI，較前無加重，見圖2。

注：B，T1W1橫斷面，箭頭處顯示顳頂部硬腦膜增厚強化較入院前好轉；A、C、D，T1W1橫斷面、矢狀位、冠狀位，箭頭處硬腦膜較前無明顯變化。圖2 治療后4月頭顱增強MRI

診療中，患者間斷發熱，加用抗生素后無明顯好轉，行腰椎穿刺取適量腦脊液后送檢，腦脊液高通量測序提示細環病毒感染，腦脊液免疫定性及蛋白分析提示腦脊液中有寡克隆區帶，血清中沒有。按照國際上將腦脊液(cerebro-spinal fluid,CSF)常規檢驗和血清配對標本等電聚焦法(isoelectric focusing, IEF)結果為2型：提示存在IgG鞘內合成，多見于多發性硬化、吉蘭巴雷綜合征、感染等。考慮肥厚性硬腦膜炎合并細環病毒感染，加用更昔洛韋抗病毒治療后體溫降至正常，患者出院時頭痛好轉，復視緩解，吞咽功能好轉，體溫正常，腦脊液檢查大致正常。患者出院后繼續服用糖皮質激素緩慢減量，于1個月后復查頭顱增強MRI，影像學無明顯加重,見圖3,上述癥狀無復發。

注：A、C，T1W1橫斷面及矢狀面，箭頭處顯示小腦幕區周圍硬膜增厚較前好轉；B、D，T1W1橫斷面及冠狀位，箭頭處顯示顳頂部、大腦鐮前部硬腦膜增厚強化較出院前無明顯加重，未見新發異常強化灶。

2 討論

肥厚性硬腦膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis,HCP)是一種罕見疾病，可導致硬腦膜局部或彌漫性增厚，伴有或不伴有相關炎癥。最常見得臨床癥狀包括頭痛、顱神經麻痹和小腦功能障礙[1]。HCP患者通常以持續性腫脹疼痛或陣發性刺痛性頭痛為主要或唯一的主訴，這可能是由于慢性炎癥刺激或由肥厚硬腦膜、腦水腫和蛛網膜顆粒阻塞引起的顱內壓升高[2]。此外，顱神經麻痹是HCP的另一個常見癥狀，與顱內視神經和海綿竇周圍的硬腦膜受累有關[2]。當部分明顯的硬腦膜肥厚壓迫腦實質時，HCP可出現癲癇、共濟失調或癡呆[2]。神經影像學多顯示硬腦膜增厚和局灶性或彌漫性對比增強[3]。本例患者頭部MRI增強主要累及小腦半球表面、小腦幕區、大腦鐮及額顳頂部腦表面硬膜增厚并明顯強化。診斷HCP的金標準是硬腦膜活檢。本例患者因經濟條件受限未能行硬腦膜活檢。

人細環病毒(torque teno virus，TTV)最早于1997年在日本一例輸血后發生急性感染的非甲-戊型肝炎患者血清中發現，TTV是一種小型單鏈DNA病毒，屬于無尾病毒科，具有廣泛的宿主范圍[4]。由于外界缺乏合適的細胞系，難以將TTV通過細胞培養系統來擴增和研究這些病毒及其與宿主細胞的相互作用。并且TTV基因組具有較高的突變率，使得與宿主相互作用復雜，難以研究TTV的病原特性[5-6]。有研究[7]表明TTV通過編碼的miRNA存在于病毒血癥和非病毒血癥患者中，TTV編碼的miRNA能夠逃避免疫系統反應和調節病毒再激活維持宿主慢性感染。TTV-miRNAs在腦脊液中的表達為TTV與中樞神經系統的關于提供新的研究方向[7]。傳統檢測方法難以檢出樣本中的未知病毒,而隨著高通量測序技術的快速發展，TTV等罕見病毒可被檢驗出。

皮質類固醇是治療HCP的主要手段，其他免疫抑制劑和類固醇藥物作為附加療法可能有助于治療單獨使用皮質類固醇效果不佳的病例[8]。大部分HCP患者使用糖皮質激素效果良好,但部分患者在激素減量或停藥時出現癥狀復發,此時可以聯合使用免疫抑制劑[9]。對于復發的糖皮質激素依賴性患者，再次糖皮質激素治療仍有效[10]。

本例患者入院后診斷為肥厚性硬腦膜炎，癥狀主要為反復頭痛，伴發熱、復視、吞咽困難。給予糖皮質激素沖擊以及免疫抑制劑等治療，診療中出現間斷發熱，加用抗生素后無明顯好轉，行腰椎穿刺取適量腦脊液后送檢，腦脊液高通量測序提示TTV感染，在加用抗病毒治療后，體溫降至正常，患者出院時頭痛好轉，復視緩解，吞咽功能好轉，體溫正常，腦脊液檢查大致正常。治療有效。

因TTV致病原因不明，結合相關文獻及患者病史，考慮該患者感染細環病毒可能的原因為應用免疫抑制劑造成的免疫力低下及因吞咽困難造成的營養缺乏。

綜上，頭痛合并顱神經病變的患者應盡早的行頭顱磁共振平掃加增強以及腰椎穿刺是避免漏診誤診。如果上述檢查依然不能明確診斷，必要時應用腦脊液相關檢查可能會提供新的診療證據。