基于突觸可塑性探討益髓復用湯治療阿爾茨海默病*

唐國華，陶文強

重慶市中醫院，重慶 402682

阿爾茨海默病（alzheimer's disease，AD）以緩慢出現的智能減退和人格異常為臨床表現，以老年斑、神經纖維纏結、神經元丟失為主要病理變化［1-2］，是致殘率最高的疾病之一。筆者從體陰用陽的角度辨析腦及腦病，提出益精填髓補其形，溫陽益氣復其用的治法，自擬益髓復用湯治療，建立了體陰用陽治腦病的方藥體系，應用于臨床，初顯成效［3］。現代研究表明，AD的中心環節可能為突觸可塑性改變，筆者基于體陰用陽治腦病理論探討如下。

1 阿爾茨海默病發病核心機制

1.1 突觸可塑性概念突觸由突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜構成，是神經元之間或神經元與效應器之間信息傳遞的主要方式，是突觸可塑性的關鍵部位。突觸可塑性（synaptic plasticity）是突觸隨著其活性的增加或減少而發生改變的能力［4-5］。其物質基礎涉及神經元及突觸中的蛋白、受體、神經遞質、信使分子等。腦神經元正常工作依賴于興奮性突觸可塑性，該興奮性突觸可塑性包括多種形式，最為經典的是長時程增強（long-term potentiation，LTP）和長時程抑制（long-term depression，LTD）兩種形式，LTP和LTD兩者相互消長轉化是學習記憶的基本條件［6］。

1.2 突觸可塑性與學習記憶的關系學習與記憶是大腦高級功能之一，研究表明，海馬是學習記憶的主要功能區域。Matthies H等［7］通過穿梭箱回避模型訓練大鼠，并分別記錄訓練前后埋置在大鼠前穿質纖維及齒狀回顆粒細胞刺激和電極數據，觀察訓練前后LTP變化，發現刺激前誘發的群體峰電位的振幅較訓練前明顯增大，且記憶力與效能增加呈正相關。Barnes等［8］通過同樣方法對老年大鼠和青年大鼠進行研究，發現老年大鼠較青年大鼠記憶力差且LTP效應更弱，說明動物學習記憶能力與LTP效能大小相關。Martin等［9］提出“突觸可塑性與記憶”假說，指出在學習記憶過程中，相關突觸產生的LTP效能可以增強記憶力，突觸可塑性變化是記憶力存儲的基本條件。

李威等［10］研究發現，LTP效應與記憶力形成相關，LTD則與記憶遺忘相關。更多研究表明，記憶力提高與LTP效應增強、LTD抑制減弱相關；記憶力降低與LTP效應受損，LTD易化有關［11-13］。

1.3 突觸可塑性與阿爾茨海默病阿爾茨海默病最早出現的癥狀為記憶力下降，且貫穿始終。神經纖維纏結和淀粉樣蛋白沉積是該病的典型病理特征［14］，AD早期，LTP損傷但機體尚能代償，癥狀不明顯，隨著病情進展，LTP損傷加重，淀粉樣蛋白等不能正常排出，與神經纖維纏結，產生興奮性毒性，從而影響神經元，使神經突觸破壞，加重突觸可塑性結構及LTP損害，引起學習記憶力下降。研究證明，LTP效能減弱及突觸可塑性損害與AD學習記憶力下降呈正相關［15］。

2 腦體陰用陽

筆者于2015年提出腦體陰用陽的理論。《靈樞·經脈》記載：“人始生，先成精，精成而腦髓生。”腎精由先天之精和后天之精組成，先天之精由父母稟賦而來，后天之精為水谷精微所化，精微物質及津血均屬陰液，故體陰。腦為神之大主，主感覺運動、精神意識，總統神、魂、魄、意、志。“十二經脈，三百六十五絡，其血氣皆上于面而走空竅”，體現了用陽的特征，故腦體陰用陽。

3 益髓復用湯在AD中的應用

3.1 益髓復用湯最能體現體陰用陽的方劑當屬《圣濟總錄》地黃飲子，該方具有滋腎陰、補腎陽、開竅化痰之功效，主治下元虛衰，痰濁上泛之喑痱證。該方組方特點：上下兼治，標本并圖，以治下治本為主；補中有斂，開中有合；滋而不膩，溫而不燥，平補腎陰腎陽，兼化痰行氣，故體現出體陰用陽之特性。腦病以肝腎虧虛為本，兼夾氣滯、痰阻、血瘀等有形實邪，故筆者在地黃飲子基礎上自創益髓復用湯，藥物組成：熟地黃30 g，山茱萸30 g，黃芪30～60 g，黨參30 g，補骨脂10 g，益智仁30 g，鹽菟絲子15 g，巴戟天10 g，牡蠣20 g，丹參10 g，全蝎5 g，僵蠶10 g，蜈蚣1～2條，五味子10 g，遠志10 g，鹿角霜10 g，醋龜甲30 g，砂仁10 g。方中熟地黃、山茱萸滋補腎陰，補骨脂、巴戟天溫壯腎陽，共為君藥；臣以黃芪、黨參益氣生精填髓，脾腎相滋，精血同源，益智仁、菟絲子平補肝腎，益精填髓；佐以牡蠣軟堅祛瘀，丹參活血祛瘀，僵蠶、全蝎、蜈蚣搜風化痰通絡，砂仁辛散溫通，化濕行氣以防滋膩。使藥用二對藥，遠志和五味子，遠志上開心腦，五味子下引入腎，水火相濟，促氣血運轉，陰陽平調；鹿角霜和醋龜甲，龜、鹿皆靈而壽，龜首常藏向腹，能通任脈，故取其甲以補心、補腎、補血，借任脈以成至陰；鹿首常返向尾，能通督脈，故取其角以補命、補精、補氣，以借督脈養至陽。同時龜板滋陰潛陽、益腎健胃，鹿角膠補腎陽、生精血，龜板、鹿角霜合用，乃龜鹿二仙之意，一陰一陽，陰陽雙補，通調任督二脈，故能大補腎陰腎陽，療虛而扶羸。李中梓在《古今名醫方論》中言：“人有三奇，精氣神，生生之本也。精傷無以生氣，氣傷無以生神，精不足者，補之以味，鹿得天地之陽氣最全，善通督脈，足于精者，故能多淫而壽；龜得天地之陰氣最具，善通任脈，足于氣者，故能伏息而壽。二物氣血之屬，味最純厚，又得造化之元微，異類有情，竹破竹補之法也……由是精生而氣旺，氣旺而神昌，庶幾龜鹿之年矣，故曰二仙。”陽虛明顯者給予制附子10 g，干姜10 g，助陽化濁，溫養下元；陽虛不明顯者給予禹白附10 g，獨活10 g，入腦祛痰。全方一是調五臟，強氣血；二是五味子與遠志引化腎精，鹿角霜和醋龜甲化髓化神；三是搜風化痰通絡之品祛邪匡正。諸藥共奏益精填髓補其形之陰，溫陽益氣復其陽之用，兼顧化痰祛瘀通絡之功。

3.2 益髓復用湯與AD突觸可塑性三期病變張希等［16］認為，AD初期，以溫陽補氣為主；中期，因為LTP持續受損、減少，突觸可塑結構遭到破壞，淀粉樣蛋白代謝失常，此時患者可檢查出可溶性淀粉樣蛋白，猶如脾胃虛弱，痰飲內阻于腦，宜滋陰溫陽，化痰祛飲；后期，因淀粉樣蛋白等代謝產物沉積過多，產生神經毒素，神經元因突觸興奮毒性侵襲受損，大量丟失，突觸數量大量減少，致腦萎縮加重，可查出大量老年斑及纖維纏結，猶如郁而成瘀，痰瘀互結，瘀久化熱，熱毒侵腦，熱盛傷陰，陰陽俱損，最終腦絡失養，治宜益精補髓，解毒化瘀。而益髓復用湯可益精填髓補其形之陰，溫陽益氣復其陽之用，兼顧化痰祛瘀通絡，對突觸可塑性三期病變均可兼顧。

筆者基于突觸可塑性探討益髓復用湯治療阿爾茨海默病的作用，將該病的關鍵發病機制與中醫理論融合，以期為阿爾茨海默病的治療提供參考。