基于月經周期及心（腦）-腎-子宮軸理論探析體外受精-胚胎移植術后早期先兆流產的病因病機*

宮慧君，石俊華，陳紀芳，陸語彤

（揚中市中醫院，江蘇 揚中 212200）

現代社會，女性不孕癥發病率不斷升高，為臨床難治性疾病之一。體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）是治療不孕癥的有效途徑之一，隨著相關技術的不斷發展，臨床妊娠率較前已有明顯提升，但抱嬰率卻一直徘徊在20%～30%[1]，術后易并發自然流產，尤其是孕12周以前的早期流產，是其低抱嬰率重要原因之一。探究IVF-ET術后早期先兆流產的原因，適時給予干預，對降低IVF-ET術后流產率、提高抱嬰率具有重要意義。現代醫學認為IVF-ET術后流產主要與胚胎質量、母體因素等密切相關，此外，移植過程中促排卵方案、移植技術及精神心理因素等均參與其中[2]。中醫學中無“IVF-ET術后早期先兆流產”這一概念，根據臨床表現可將其歸于“胎漏”“胎動不安”范疇，一般認為其發病機理主要為沖任氣血失調、胎元不固[3]。

國醫大師夏桂成教授（以下尊稱夏老）是我國著名的中醫婦科學專家，其在中醫婦科經典理論的繼承、發展與創新工作方面有著杰出貢獻。夏老在前人提出的經前期、經后期及經期3個月經時期的基礎上，通過對女子的月經周期的長期臨床觀察，創立了“經間排卵期”學說，即一個月經周期中存在一個可使女子“氤氳狀”的特殊時期，此期對維系經后、經前期起到至關重要的作用，該理論的提出完善了中醫婦科學領域對女子月經周期理論的認識。心（腦）-腎-子宮軸理論亦由夏老首次提出，該理論指出此三者在物質基礎及功能上存在著密切聯系并相互影響，共同組建的生殖軸主導著女子月經周期活動并嚴密調控著整個生殖活動過程。

1 對月經周期理論的認識

女子月經周期理論離不開“陰陽”這一概念，陰陽是一組相互矛盾的對立統一體，原為哲學概念，后在醫學領域有所運用延生，逐漸形成陰陽學說這一中醫經典理論，其包含陰陽對立、陰陽消長、陰陽轉化及陰陽互根四個要素。夏老的月經周期理論認為，女子每月的行經活動所體現的月經周期節律實則順應了人體陰陽消長轉化的月節律，即一個完整的月經周期所包含的經后期、經間排卵期、經前期及行經期均體現了人體陰陽消長轉化規律，內在的精、氣、血、津液等亦隨著陰陽消長轉化而動態變化。

1.1 經后期——陰長陽消 經后期根據陰長的速度及水平細分為經后初期、經后中期及經后末期。經后初期陰長運動極為緩慢，幾乎處于靜的狀態，此時“靜能生水”，陰血漸復；經后中期陰長運動逐漸加速，此時腎陰癸水、精、血等屬“陰”的物質不斷滋長，這里的屬“陰”物質類似于現代醫學中的“雌激素”，此時標志著陰長運動的帶下漸已出現；至經后末期，陰長已達到一個較高水平，帶下量明顯增多，為進入經間排卵期做準備。陰陽消長，經后陰長的過程伴隨著陽消運動，陰愈長陽愈消；陰陽互根互用，陰的順利滋長及后續的順利轉化需陽的不斷推動鼓舞，故此階段不僅需關注陰長，還需顧護陽的水平，尤其是在末期陰長迅速的關鍵時期[4]。

1.2 經間排卵期——重陰必陽 經過經后期的陰長運動，至經間期人體之陰已達到最高水平，即重陰狀態，此為陰陽轉化的關鍵時期，重陰轉陽，陰盛陽動，人體氤氳，見拉絲帶下，此時氣血活動旺盛，隨即排出成熟卵子，為受孕做準備。此期雖短，但對推動月經周期向前進展起到極重要作用，若重陰轉陽不利，月經周期將長期停滯于經后期[5]。“重陰必陽”取決于“重陰”，即充盛的腎陰癸水及成熟的卵子，但依舊離不開陽的推動，即癸水之陽及脾腎陽氣[6]。

1.3 經前期——陽長陰消 經前期又可細分為經前前半期及經前后半期。經前前半期陽長運動迅速，歷經1周左右時間即可達到重陽狀態，而經前后半期的陽長運動相對緩慢，為重陽狀態的延續。經前期的重陽狀態是在經后期陰長至重的物質基礎及經間期陰陽順利轉化的前提下產生，此過程類似于現代醫學中卵子自然發育成熟并順利排出，產生功能健全的黃體，分泌充足的孕激素作用于人體[7]。經前期的陽長運動亦伴有一定程度的陰消運動。

1.4 行經期——重陽必陰 通過經前期陽長陰消運動，人體之陽此時已達到最高水平，需通過轉化排出有余之陽，使人體重新恢復陰陽相對平衡的狀態，此時人體氣血活動顯著，有余之陽隨經血一并排出。行經期的順利進行取決于人體的陽是否達到了高水平、充實的狀態，即陽長至重，唯有重陽，轉化方可順利進行[8]。行經期后又將進入經后陰長時期，開始新一輪的陰陽消長轉化，如此循環往復，如環無端。

女子妊娠以生殖節律規整、月經周期內陰陽消長轉化順利協調為前提，若整個月經周期或某個特定階段陰陽消長轉化不利，則易影響卵子的質量及生成、排出，亦影響體內氣血運行，難以成孕，即便受孕，亦多因受胎不實而發生先兆流產。

2 對心（腦）-腎-子宮軸理論的認識

腎藏精，主生殖，內寓真陰真陽，五行屬水，位居下焦；心為五臟六腑之大主，神明之府，是一切精神活動的主宰，五行屬火，居上焦，與腎經同屬少陰經脈，二者經絡上相互聯系貫通；腦為元神之府，與心密切相關，實則體現了心神的內在功能，心腦神明共同主宰了人的意識思維活動。子宮為育子之臟，月經、胎孕之所，為奇恒之腑，亦藏亦泄，通過胞脈、胞絡與心腎相連，上通于心（腦），下系于腎，形成心（腦）、腎、子宮之間的密切聯系。夏老認為，此三者共同組建的心（腦）-腎-子宮軸密切調控著女子的月經生殖節律。子宮的藏泄活動受陰陽消長轉化的月節律調控，亦受心腎的密切影響。子宮之藏，實為腎之封藏，經后期、經前期的陰陽消長活動與腎中陰陽密切相關；子宮之泄，實為心氣之動，經間排卵期、行經期的陰陽轉化及劇烈的氣血活動受心神心氣推動控制。且陰陽消長轉化的月節律活動必須建立在心腎相交的基礎上，唯心腎相交，水火既濟，協調陰陽，人體陰陽消長轉化活動方可順利進行[9]。“心（腦）-腎-子宮軸”與現代醫學中“下丘腦-垂體-卵巢-子宮”生殖軸相對應，“心（腦）”的功能相當于下丘腦、垂體的功能，而“腎”的功能則類似于現代醫學中卵巢的功能。

夏老認為，調經種子實為調節心（腦）-腎-子宮軸，當以調節心腎陰陽，尤以腎陰癸水為主[10]。癸水是一種看不見的水樣物質，與腎陰共同涵養卵子，能促使卵子發育成熟[11]，使排卵期人體達重陰或接近重陰的水平，然后心腎活動，促發排卵，如此方可經調且利于種子。如前所述，子宮之藏泄，胞脈、胞絡之制約，均與心腎陰陽相交、水火既濟密切相關，故在胎漏、胎動不安的診治過程中當重視調節心（腦）-腎-子宮軸功能，當補養腎氣、滋陰養血，重在固本安胎，亦要寧心安神、調節情志，使心腎相濟，唯此，方可穩固胎元[12]。

3 IVF-ET過程對女子月經周期節律及心（腦）-腎-子宮軸影響的探討

3.1 垂體降調節——陰長受阻，心肝火旺 IVF-ET中多數促排卵方案，如超長方案、長方案和短方案，都需經過垂體降調節環節。垂體降調節可通過促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）藥物作用達到“垂體脫敏”狀態，使后期卵泡的募集、發育完全依賴于外源性促性腺激素（Gn）。該環節旨在使卵泡發育同步化，以便后期獲得更多成熟卵子，并預防過早出現的內源性黃體生成素（LH）峰。研究[13]表明，卵巢儲備功能正常的患者進行IVF-ET時，與GnRH-a長方案相比，不進行降調節處理的非垂體降調節促排卵方案可使卵細胞質量、優質胚胎率和可利用胚胎率明顯提高。垂體降調節過程中GnRH-a有時會對垂體-卵巢軸產生過度抑制，導致卵巢對Gn的敏感性下降、卵巢反應低下，進而導致卵泡發育不良、卵子質量下降，與子宮內膜發育不同步，降低了IVF-ET的成功率，增加了早期流產的發生率[14]。

盡管不孕的具體病因不同，中醫臨床辨證亦有不同，但在經過垂體降調節后，多數患者會因體內低雌激素狀態出現不同程度的更年期癥狀，如潮熱汗出、陰道干澀、性欲減退等。究其原因，垂體降調節過程實為人為用藥，阻斷了心（腦）-腎-子宮軸之間的既有的協調聯系，臨床觀察發現此過程對腎的影響最大，此時以腎虛，尤其是腎陰虛為主要表現，兼腎氣虛表現[15]，心腎失交，腎水不可上濟涵養心肝，水火不濟，致使心肝火旺。受降調藥物影響，此時癸水不充，腎陰不足，腎陽亦受影響，腎中陰陽俱損，人體陰陽消長運動停滯在經后初期，陰長受阻，卵子生長近乎停滯，即使后期促排卵過程加用Gn，卵子質量亦多因陰長運動中斷而受影響。腎氣及腎中陰陽虧損短時間內難以恢復至原水平，從而出現腎虛不足，“胞脈者系于腎”，腎氣及腎中陰陽的充盛是胎元穩固的根本，若腎氣虧虛，沖任不固，則受孕后易胎失所系而胎元不固，加之胎元不得腎陰滋養、腎陽溫煦，以致孕后胎漏、胎動不安的發生。

3.2 控制性超促排卵——天癸速至，陰陽耗損 控制性超促排卵是指人為用藥在可控范圍內誘發多個卵泡同時發育和成熟，以期獲得更多高質量卵子，進而獲得更多可供移植的胚胎，提高移植成功率。如前所述，在大部分的促排卵方案中，前期垂體降調節已造成以腎陰虧虛為主的腎虛證，而促排過程要求多卵泡同時發育，大量Gn的使用造成短時間內天癸大量泌至，人體陰長過速，失去原有的節奏，缺乏協調性，此過程進一步耗傷腎中陰陽，使得本就虛損的腎陰更加匱乏，難以聚而為精，造成卵子因缺乏形成的物質基礎而難以充分發育成熟，腎陽不足亦易造成卵子因缺乏動力而排出障礙[13]。相較于體內自然生長，經過降調、促排所獲得的卵子質量往往不及自然狀態下發育成熟并排出的卵子質量。相關研究也表明，由于越過了卵子發育過程中只允許單個卵子發育成熟并排出的自然選擇過程，超促排卵過程中易出現的卵子分裂分離錯誤、胞漿異常及缺陷等均可降低卵子及胚胎的質量[16]，部分卵巢高反應患者由于排出的卵子成熟度欠佳而致使受精率下降[17]。

3.3 扳機、取卵——轉化不利，陽長不及 目前臨床最常用的扳機藥物為人絨毛膜促性腺激素（HCG）及促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a），常用方案有HCG扳機、GnRH-a扳機及二者聯合運用的雙扳機及雙重扳機等。一般認為傳統的HCG扳機更易誘發卵巢過度刺激綜合征（HOSS），而GnRH-a扳機一定程度上可降低HOSS的發生率[18]，但由于后續抑制了Gn的產生及后續取卵過程中的抽吸、沖洗過程致部分顆粒細胞的丟失，導致黃體功能的不足，進而嚴重影響種植率、妊娠率，增加早期流產率[19]。扳機、取卵過程，實為人為制造的“經間排卵期”，由于此前超促排卵過程中多卵泡同步發育，經后末期陰長運動可能已達到了較高水平，但由于缺乏心（腦）-腎-子宮軸的自然調節過程，此時的“經間排卵期”陰陽轉化過程往往不及自然過程平穩順利，原本顯著活動的人體氣血此時也易運行失常，HOSS的頻繁發生即可佐證，HOSS從本質上來說即為臟腑功能失常、氣血失調所致，氣滯血瘀，進而水濕內停為患[20]。經間期的陰陽轉化不利，將直接影響后續的陽長過程，出現陽長不及。黃體功能不健全，影響子宮內膜容受性，移植后若無充分的黃體支持，將勢必影響胚胎種植率、臨床妊娠率，并增加早期流產率。

3.4 移植——氣血陰陽不足，攝精、容物不及 移植可分為新鮮胚胎移植及凍融胚胎移植，前者可縮短IVF-ET治療的整體時間，但由于各種促排卵藥或內分泌調控藥物的影響，子宮內膜容受性往往達不到理想狀態，不利于胚胎著床，后者由于使子宮內膜得到了修復時間，一定程度上提高了其對胚胎的接受度，但冷凍及解凍過程可能會對胚胎的活性造成一定的不良影響[21]。《傅青主女科》種子篇提出“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也”，這里的“攝精”“容物”概念皆類似于此處的胚胎種植過程，同時也指出腎中精氣旺盛，藏納化生的精血充足為種植成功的必備條件。由于前期降調、促排及取卵過程均可對人體自然的生殖節律及心（腦）-腎-子宮軸產生一定的影響，造成腎中陰陽不足，氣血不充，從而造成移植失敗或增加了早期流產率。

3.5 精神心理壓力——心腎失交，水火失濟 《景岳全書·婦人規》云：“情懷不暢，則沖任不充……胎不受”，《濟陰綱目》曰：“裨妾多郁，情不宣暢，經多不調，故難成孕”，可見女子的情志活動對月經胎孕可產生密切影響。不孕癥對絕大多數患者而言是一種心理創傷，由于存在來自社會、家庭、經濟等多方面的壓力，此類患者普遍存在緊張焦慮、抑郁等負面情緒。部分患者經過IVF-ET治療后即使成功妊娠，也會因擔心妊娠結局而過度緊張焦慮[22-23]。長期不良的社會心理刺激及隨之產生的負面情緒作為應激原，通過機體的神經內分泌及免疫系統相互作用、調節，影響體內內啡肽、兒茶酚胺、泌乳素及褪黑素等的水平，進而影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能[24]。子宮的藏泄建立在心腎交濟的基礎之上，子宮攝納胎元及胚胎的生長發育與心神的寧靜密切相關，過度緊張、心神失寧，則可因“心不靜則腎不實”而致流產的發生。此外過度焦慮，肝郁氣滯，壅塞脾土，氣血化生不足，胞胎失于氣之承載、血之滋養，亦易因胎坐不實而出現流產。

4 結 語

IVF-ET技術的出現旨在幫助廣大不孕癥群體擺脫生育困境，但治療后高出自然妊娠過程的流產率是提高抱嬰率的不利因素。從夏老月經周期理論及心（腦）-腎-子宮軸理論的角度進行探討，IVF-ET過程中的各重要環節對女子既有的正常、協調的生理狀態均產生了不同程度的影響，從而造成了機體特殊的生理病理狀態，如陰陽消長轉化過程的停滯紊亂、不協調，以及心（腦）-腎-子宮軸功能的異常。單純的西醫治療對此偏態的糾正缺乏優勢，而中醫從整體觀出發，強調機體功能的內在協調統一，近年來在輔助生殖領域有著較為廣泛的運用，但查閱文獻發現相關研究較為零散，存在內容不全面、主觀性強、水平參差等問題。若想做到對IVF-ET全程機體特殊生理病理狀態的病因病機分析，尤其是制定全國統一的辨證論治標準及施治方案，還需進一步深入研究。